“调神治癌”研究平台的构建＊

姚嘉良，刘海涛，赵外荣，于 盼，张 龙，吴 彦，崔东红＊＊，田建辉＊＊

（1. 上海中医药大学附属市中医医院 上海 200071；2. 上海市中医医院肿瘤研究所 上海 200071；3. 上海市金山区中西医结合医院 上海 201501；4. 上海交通大学医学院附属精神卫生中心/国家精神疾病医学中心 上海 200030）

癌症是世界上主要的公共卫生问题，而癌症患者的心理，则被认为是呼吸、体温、血压、心率和疼痛之外的第六大生命体征[1]。肿瘤患者的精神心理问题会促进肿瘤的复发转移，影响肿瘤治疗的疗效，最终导致癌症患者更高的死亡率。目前临床上针对肿瘤相关抑郁尚缺乏专业性指南与系统性研究，基础实验研究中对于肿瘤抑郁共病模型的构建缺少专业成熟的研究范式。

国医大师刘嘉湘先生创立的“道、法、术、理”完备的“扶正治癌”体系中，其术为“形神并调、内外兼治”，是当前肿瘤治疗的重要实践指导。当前针对肿瘤的治疗多集中在对肿块的消除，以及对患者外在症状的调理，囿于“调形”的范畴，往往忽视了肿瘤患者的精神心理问题，及对肿瘤患者的内在调护，对肿瘤患者的“神”重视不足。前期课题组有关肿瘤患者的形神并调，探索了御神在肿瘤防治中的作用探析[2]及调神治癌八法[3]。基于以上背景，导师田建辉教授指导课题组联合上海市精神卫生中心开展针对肿瘤综合防治的中医学、心理学、免疫学及肿瘤学等多学科的临床与基础研究探索，开展肿瘤相关精神心理问题的临床与基础研究，成功构建了“调神治癌”的临床和基础实验综合研究平台，以期通过专业详实的研究，丰富心理社会肿瘤学科内容，从神经-内分泌-免疫环路系统探索肿瘤防治的“生物-心理-社会”医学模式。

“调神治癌”研究平台适用于肿瘤共病精神心理疾病的临床或基础研究，主要包括“调神治癌”临床研究平台和基础研究平台，主要服务团队为上海市中医医院肿瘤临床中心与上海市精神卫生中心相关专业人员。其中临床研究平台适用于结合中医药、认知行为干预治疗、团体动力性心理干预、教育性干预方法、运动疗法等治疗肿瘤相关性抑郁、焦虑等疾病的研究，同时推荐相关心理评估量表及免疫内分泌等检测指标评估疗效；基础研究平台主要为临床研究提供相应细胞生物学、动物行为学研究平台，构建肿瘤抑郁共病动物模型为临床研究及相关药物实验提供相应载体。

1 “调神治癌”研究平台构建的背景

1.1 肿瘤患者心理问题高发，疾病负担形势严峻

癌症患者的心理问题发生率是普通人的3-4倍[4]，肿瘤患者在确诊后、治疗以及疾病变化期间，常会合并不同形式不同程度的心理问题，如焦虑、抑郁、谵妄、恐惧、认知障碍等，严重者会导致自杀[5]。癌症患者中合并重度抑郁症的范围在0%-38%之间，而合并其他类似抑郁症症状的范围在0%-58%之间[6]。与未经历抑郁症的癌症患者相比，合并抑郁症的癌症患者死亡率更高[7]。相关研究发现，抑郁症状的强度可以预测癌症的进展和死亡率，患有严重抑郁症的癌症患者的死亡率约为39%，而较低抑郁症状的癌症患者的死亡率约为25%[8]。其中年轻患者、女性及合并转移的肿瘤患者抑郁程度更高[9]。而肿瘤治疗期间的多种生物学和医源性因素也可能导致癌症患者出现抑郁症样症状。肿瘤患者的抑郁、焦虑、睡眠障碍、认知障碍和社交退缩等情绪障碍[10]，会通过神经系统、内分泌系统、免疫系统以及其他多种系统影响肿瘤的发生、发展和预后[11]。因此，癌症患者抑郁症的治疗和管理过程非常具有临床迫切性，早期发现和有效干预癌症患者及普通人群的抑郁和焦虑具有公共卫生和临床重要性。

1.2 肿瘤相关心理问题缺乏专业系统的临床与基础研究平台

当前心理学与神经免疫学等领域在抑郁和疼痛的共病模型构建和相关神经生物基础研究逐渐深入，但肿瘤与心理、神经免疫学等领域的交叉研究仍有待深入，尚缺乏专业的肿瘤抑郁或肿瘤焦虑共病模型。临床诊疗中，肿瘤患者的抑郁、焦虑等心理问题尚缺乏典型的生物学靶标和具体的诊疗方案，需要经过专业系统的结构化诊断访谈方能确诊，而恶性肿瘤和抑郁症实际上是共病的，缺乏特殊的筛查工具导致癌症相关抑郁症的诊断率很低。尽管肿瘤患者的抑郁症状不明显，但促进癌症发展的生物学环境可能会在分子水平上引起抑郁[8]。另一方面，由于缺乏专业系统的肿瘤抑郁共病研究模型，肿瘤相关性抑郁的体内外实验不能充分模拟临床肿瘤抑郁共病的发病因素和病理过程，相关药物及治疗手段不能充分验证推广。

基于以上背景可见，肿瘤相关心理问题严重影响肿瘤防治的综合疗效，因此迫切需要构建肿瘤抑郁共病的临床与基础研究平台。而肿瘤患者的抑郁焦虑等精神心理问题，可归结为“神”的问题，因此亟需开展中西医临床与基础联合的“调神”研究平台建设。

2 构建“调神治癌”的临床研究平台

中医学认为神是生命的主宰，涵盖现代医学所指的精神心理层面，“形与神俱”是养生瘳疾的关键，形“神”并调是肿瘤防治的重要手段[2]。鉴于肿瘤抑郁共病的临床问题，课题组充分结合肿瘤学、神经免疫学、精神心理学、中医学等学科优势，整合中医治疗、认知心理治疗、运动疗法等治疗手段，构建专业系统的肿瘤抑郁共病研究平台，开展肿瘤抑郁共病的临床多中心研究，构建形神并调、内外兼治、功药并进的“调神治癌”临床实践平台。

2.1 构建“调神”提高肺癌患者生存质量的临床研究平台

课题组前期临床研究发现，早中期的肺癌患者抑郁情况较为严重，临床上应在恶性肿瘤标准化治疗的同时，严密关注肿瘤患者的抑郁状态，并积极进行干预[12]。

基于“神”在肿瘤防治中的重要作用，课题组开展“调神”提高肺癌患者生存质量的临床研究，采取多中心随机平行对照优效性设计临床研究。对照组以常规调神中药为主，主要以张仲景《伤寒论》中的酸枣仁汤、甘麦大枣汤、小柴胡汤、四逆散为主方加减；调神组在对照组的基础上以心理调神，采取认知行为治疗、团体动力性心理干预、教育性干预方法，心理干预治疗均有上海精神卫生中心专业人员实施，干预周期为8 周、频次平均每周1 次不同的干预。评估指标运用汉密尔顿抑郁量表、焦虑量表及EORTC QLQ-C30生活质量量表评估治疗前后两组患者的心理健康状况变化，并在入组时及干预结束后采用流式检测技术检测患者的外周血免疫细胞数量及比例来评估患者的机体免疫变化，结果经过8周的系统“调神”治疗后，调神组肺癌患者焦虑模块明显低于对照组，两组之间有统计学差异（P＜0.05)，见图1。采用随机分组研究，入组时调神组CD3 绝对数、NK 绝对数与CD19 绝对数明显低于对照组，两组之间有统计学差异（P＜0.05）；经过调神干预后，末次复查两组之间无统计学差异（见图2），经过调神的干预，调神组的NK、CD3、CD19水平明显得到提高。从另一个方面讲，基于上述证据可以提示肿瘤患者的预后将得到明显的改善。

图1 入组及干预八周后调神组及对照组量表问卷调查结果

图2 入组及干预八周后调神组及对照组免疫检测结果

2.2 构建“调神”提高卵巢癌术后患者综合疗效的临床研究平台

妇科肿瘤患者易患精神心理异常[13]，卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，也是妇科肿瘤中导致死亡的首位原因[14]。两项大型前瞻性队列研究发现抑郁症可能适度增加卵巢癌的风险[15]。一项针对中国卵巢癌患者抑郁和焦虑症状的患病率及其相关心理变量的横断面研究发现，卵巢癌患者抑郁和焦虑症状的患病率分别为47.0%和51.5%，感知压力与抑郁症状（r=0.709，P＜0.01）和焦虑症状（r=0.660，P＜0.01）显著相关，医务工作者和患者照顾者应更加关注并积极干预卵巢癌患者的感知压力[16]。

基于此，课题组开展“调神”提高卵巢癌术后患者综合疗效的临床研究，多维探讨卵巢癌患者心理健康状况、人格特征与中医体质证型及神经内分泌免疫状态的关系，见图3。选用GAD-7 焦虑量表及PHQ-9 抑郁量表评估患者的心理状况，大五人格测试问卷及LES 生活事件量表评估患者的人格特征，生活质量量表、匹兹堡睡眠质量指数量表评估生活质量，并基于《中医肿瘤学》中卵巢癌中医辨证分型及中医体质分型具体分析卵巢癌术后患者的中医证型及体质类型，同时结合淋巴细胞亚群分型、细胞因子检测及相关神经内分泌指标，通过中西医融合的研究体系研究卵巢癌术后患者的“形神”特征，并开展系列“调神”干预临床研究，临床研究方法同2.1。

图3 调神提高卵巢癌术后患者综合疗效的临床研究平台

2.3 构建中医药联合易筋经改善肺癌患者心肺耐力及情志的临床研究平台

运动锻炼可以降低癌症风险、提高生存率，在改善焦虑、抑郁、疲劳状态、睡眠质量、生活质量、心肺耐力等方面具有重要作用[17]，还可以改善癌症的免疫治疗结果[18]。国医大师刘嘉湘教授创建的“扶正治癌”理论体系中将“形神并调”作为重要的实践立足点，提倡调神治癌八法[3]，其中导引调神（含运动疗法）包括太极拳、瑜伽、八段锦、易筋经等，研究发现长期打太极拳可以改善乳腺癌患者的失眠症状，对降低焦虑情绪有积极影响[19]，而易筋经则对降低抑郁情绪的积极影响最大[20]。

基于此，课题组联合国家级非物质文化遗产“古本易筋经十二势导引法”传人严蔚冰教授，开展中医药联合易筋经“扶正治癌，形神并调”改善肺癌患者心肺耐力及情志的临床研究，采用随机、对照的临床研究方法，入组病人随机分入调神治癌对照组、调神治癌联合易筋经康复组，病例来源于龙华医院及上海市中医医院肿瘤科病房及门诊肺癌术后患者，采用中华中医药学会2018年颁布的《古本易筋经十二势导引法技术规范》团体标准进行康复运动，每周运动3-5 次，每次运动30-50 min，共进行为期3 个月时间的观察，具体检测指标见图4。

图4 中医药联合易筋经“扶正治癌，形神并调”改善肺癌患者心肺耐力及情志的临床研究平台

3 构建“调神治癌”的基础研究平台

由于肿瘤共病精神心理疾病的复杂性，相关调神临床研究及药物研究缺乏合适的基础实验研究平台，肿瘤抑郁等复合疾病研究动物模型的构建尚缺乏系统的标准流程和实验模式，肿瘤合并抑郁促进肿瘤转移的机制尚未明晰。基于此课题组联合上海市精神卫生中心重型精神疾病实验室崔东红教授课题组，系统筛选并成功构建肿瘤抑郁共病动物模型，探索抑郁促进肿瘤进展的相关神经内分泌免疫机制，并开展富集环境调神干预动物模型抗肿瘤转移的具体研究。

目前常见的肿瘤抑郁共病模型按照造模的先后顺序分为：肿瘤模型诱导抑郁与肿瘤共病、抑郁模型诱导抑郁与肿瘤共病。

3.1 肿瘤模型诱导抑郁与肿瘤共病

肿瘤动物模型不仅可以诱发炎症和抑郁样行为导致动物模型抑郁，同时可以引起内侧前额叶皮层的树突分支减少，最终导致肿瘤抑郁的共病。研究发现雌性C57BL/6 小鼠通过腹腔注射同基因ID8 卵巢癌细胞后，肿瘤导致较高水平的全身促炎和抗炎细胞因子和较小的体重，引起了小鼠蔗糖偏好的快感缺乏，以及悬尾实验中不动时间的延长，引起快感抑郁样行为[21]。对皮下接种4T1乳腺癌细胞的雌性BALB/c小鼠进行相关行为学检测及Sholl分析检查内侧前额叶皮层（mPFC）的高尔基-考克斯浸渍神经元的树突形态，结果发现肿瘤负荷与蔗糖偏好降低、强迫游泳不动性增加以及mPFC中神经元的基底和顶端树突分支减少有关[22]。

3.2 抑郁模型诱导抑郁与肿瘤共病

研究发现社会孤立压力动物模型使实验小鼠口腔癌发生率增加了20%，伴随局部炎症介质水平的增加导致口腔癌的进展[23]。产前压力增强了A/J 小鼠中4-甲基亚硝胺-1-(3-吡啶基)-1-丁酮NNK）诱导的肺肿瘤，显著增强了CD3+T 细胞和Foxp3+T 细胞肿瘤浸润，增加了NNK 诱导的肺肿瘤的多样性、面积和高级形态[24]。社交失败可以引起小鼠的焦虑样行为，升高血浆皮质酮，上调糖皮质激素诱导因子Tsc22d3 的表达，阻断树突状细胞中I型干扰素（IFN）反应和IFN-γ+T细胞的激活，最终抑制了对致癌物诱导的肿瘤和可移植肿瘤的治疗反应[25]。

3.3 “调神治癌”动物实验综合研究平台的构建

课题组选用常见的慢性不可预知温和应激抑郁模型及慢性社交失败抑郁模型构建抑郁动物，同时联合皮下移植瘤及尾静脉转移瘤两种肿瘤模型，构建肿瘤抑郁共病模型，并选用田建辉教授临床常用验方-调神治癌方干预肿瘤抑郁动物模型，研究结果发现抑郁能够促进肿瘤的增殖转移，调神治癌方可以通过干预抑郁肿瘤小鼠的神经内分泌免疫系统影响肿瘤转移进展。

3.3.1 构建慢性不可预知温和应激抑郁肿瘤模型

通过28 天随机给以潮湿垫料环境、饮食剥夺、夹尾刺激、束缚应激、强迫游泳应激、鼠笼45°倾斜、足底电击、饮水剥夺、4℃应激、空笼应激等方式构建慢性不可预知温和应激抑郁模型，并通过糖水偏好实验、旷场实验、高架迷宫实验、三箱社交实验、悬尾实验、强迫游泳等评估各组小鼠的行为学指标[26]，结合指标将抑郁小鼠分为易感型和抵抗型抑郁模型[27]。结合抑郁评估结果，进一步联合皮下移植瘤模型、肺原位肿瘤模型以及尾静脉转移模型构建抑郁肿瘤共病的动物实验平台，并检测下丘脑、海马、前额叶皮质相关脑区的神经细胞密度及损伤程度，采用流式检测外周血及靶器官免疫变化，相关指标如检测淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等的比例和活性，以及相关内分泌指标变化，如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、脑源性神经营养因子、5-羟色胺等，研究抑郁促进肿瘤转移的神经内分泌免疫机制。

3.3.2 构建社交失败应激抑郁肿瘤模型

在抑郁动物模型中，社交失败压力具有出色的病因、预测、区分和表面效度[28]，相比于慢性不可预知应激漫长的造模周期，经典的社交失败模型则为高效的抑郁肿瘤模型构建提供了新的思路。C57BL/6J 小鼠通过连续10天反复遭受更大和侵略性强CD-1小鼠的社交失败压力可以导致明显的抑郁样综合征，并通过旷场实验、明暗箱实验及社交互动实验结果科学评估小鼠的抑郁焦虑水平。研究发现社交失败可以影响肿瘤抑郁小鼠的肿瘤相关巨噬细胞变化（见图5），从而促进肿瘤的转移进展（见图6）。肿瘤抑郁共病模型的构建成功，为后续“调神治癌”的综合研究探索提供了稳定高效的“调神治癌”动物研究平台[29]。

图5 社交失败抑郁肿瘤共病模型各组小鼠外周血肿瘤相关巨噬细胞M2的比例

图6 社交失败抑郁肿瘤共病模型各组小鼠肺组织显微镜下及HE图片

3.3.3 构建富集环境抗肿瘤转移动物模型

负性情绪对肿瘤进展具有促进作用，而正性情绪应激则可以提高机体免疫力抗肿瘤转移。课题组刘海涛博士通过辅以跑步轮、隧道、木制玩具、小木屋和筑巢材料的大型动物饲养笼（大小84 cm×48.5 cm×45 cm）构建富集环境模型，联合尾静脉及皮下瘤转移模型，研究发现富集环境组的肿瘤瘤重、大小、肺转移灶数目等显著低于标准环境组（见图7）；而富集环境组小鼠生存期明显长于标准环境组（见图8），差异具有统计学意义（P＜0.01）。后续相关研究发现富集环境可能通过降低小鼠外周血中MDSCs水平，从而抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长和肺转移，以及可显著延长小鼠生存期[30]。

图7 富集环境调神治癌动物模型转移情况

图8 富集环境调神治癌动物模型两组小鼠生存期结果

4 “调神治癌”研究平台构建的意义与展望

随着肿瘤诊断和治疗手段的进步，肿瘤幸存群体不断扩大，合并心理问题的肿瘤患者人群也不断扩大。放化疗、手术、靶向以及免疫检查点抑制剂相关毒性带来的疲乏、皮肤毒性、胃肠毒性、内分泌毒性、神经系统毒性等症状进一步加剧肿瘤患者的心理问题。基于调神治癌的临床与基础研究平台，针对肿瘤共病精神心理问题开展一系列临床探索及基础实验验证，以期为提高肿瘤患者综合防控疗效提供新的研究模式和探索思路。

临床及动物实验中，面对同等应激刺激的群体常会合并不同程度不同类型的应激反应，而既往常见的肿瘤抑郁共病模型，多单一局限在慢性应激及肿瘤的造模，忽略了应激模型的系统检测和专业分类，如对造模成功后的应激模型细分为易感型和抵抗型[28]，从而进一步提高实验研究结果的准确性及临床推广应用的靶向性。通过构建“调神治癌”的临床与实验研究平台，进一步丰富当前的肿瘤治疗体系，为肿瘤抑郁患者群体的新药研发提供准确反映情感障碍症状的动物模型，从而有利于肿瘤疗效的提高。

当前课题组已通过联合心理、神经免疫、内分泌等领域专家，加入上海市医师协会整合医学分会-精神心理整合医学分会，积极融入“调神治癌”中药、针刺疗法、认知行为疗法、运动疗法，针对肿瘤患者开展心理、神经、内分泌、免疫系统的综合研究，动态调整相关治疗方案，为肿瘤临床疗效的提高提供专业的肿瘤身心治疗规范指南。下一步考虑结合光遗传学、光化学技术的应用，进一步从神经与肿瘤串扰的角度研究肿瘤抑郁共病机制，探讨改善肿瘤患者代谢、免疫的具体机制，以期为肿瘤患者的失眠、抑郁、疼痛及转移治疗提供新思路。