儿童肾病综合征合并急性肾损伤的研究进展

曾萍 综述 邓晓风,杨卫民 审校

肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)是儿童泌尿系统疾病中较为常见的疾病,其临床表现有血尿、蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高血压、高脂血症等,常并发感染、血栓栓塞、电解质紊乱和急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)等,急性肾损伤是其最严重的并发症之一,可导致进展为慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)的风险增加,影响患儿预后及生存率,在早期国内外的研究中,与NS的其他并发症相比, AKI所报道的发生率在NS患儿较为少见,但最近几年其发病率较前有上升趋势,可能由于之前的AKI诊断标准根据肾脏改善全球预后(Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)指南遗漏了一些早期AKI患者,因此NS继发AKI的实际发生率可能更高,所以早期发现和预防AKI对NS患者的预后至关重要。

1 NS合并AKI的流行病学

以往对成人NS患者合并AKI的研究较为常见,而对儿童NS合并AKI的相关研究较少,目前虽无准确的流行病学资料,但根据以往的研究文献发现,所报道的发病率不同。早期的一项研究[1],通过使用2000—2009年美国儿童住院患者数据库对确诊为NS的儿童住院情况进行分析,发现其发生率从2000年的3.3%上升到2009年的8.5%,此研究也发现,年长患儿发生AKI的几率高于低龄患儿。庄乙君等[2]报道203例青少年NS患者,其中合并AKI 56例, 发生率为27.58%。另外徐海霞等[3]研究儿童肾脏疾病中AKI发病情况,发现其中主要病因是原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS),发生率为33.3%。沈建强等[4]研究结果显示PNS患儿继发AKI的发生率为32.03%。另外有国外研究通过2010—2012年在北美17个小儿肾脏病中心收治的NS患儿的记录,分析结果显示AKI在336例NS儿童中的发生率为58.6%[5]。国内高洁等[6]报道PNS患儿并发AKI的发病率为34.2%,共有71例,其中AKI 1期38例(53.52%),2期 21 例(29.58%),3 期 12 例(16.90%)。国外一项单中心研究发现[7],AKI在NS儿童中并不少见,NS儿童在入院时AKI发生率为23.66%。也有研究报道,在NS患儿中发生AKI以PNS为主[8]。韩国的一项研究发现,儿童期NS合并AKI的发生率为32.2%[9]。虽然国内外所报道的发生率不同,但NS合并AKI的发生率有上升的趋势。

2 NS合并AKI的危险因素

AKI与慢性肾病和终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)密切相关,AKI是NS患儿进展为CKD的重要危险因素, NS患儿合并AKI可能对其肾脏预后有更深远的影响。儿童NS合并AKI在更严重的情况下可能危及生命,因此,及时干预AKI的危险因素非常重要,结合临床特征二者可具有共同的危险因素,如感染、大量蛋白尿、低蛋白水平、高尿酸等。另外肾毒性药物的使用,激素依赖、激素耐药、重度水肿、电解质紊乱也与NS并发AKI有关。

2.1 感染 感染是儿童NS常见的危险因素,与细胞免疫缺陷、免疫球蛋白IgG和补体因子的丧失有关,由于蛋白尿增加使血清白蛋白低,导致更多的水肿和腹水,这会使儿童易患感染性并发症,进而再次增加患AKI的风险[7]。有研究报道感染被确定为AKI的主要潜在诱发因素[10]。韩国的一项研究发现NS合并AKI的患儿感染占41.4%,以肺炎更为常见[9]。也有研究进一步证实,NS住院儿童感染发生率为43.8%,其中感染肺炎占18%[11]。一项回顾性研究发现约1/5因肺炎住院的儿童出现轻度AKI[12]。国内的研究中也发现感染是PNS患儿并发AKI的常见病因,占AKI组的53.52%[6]。庞雅君等[13]发现18.9%NS患者因合并感染而发生AKI,考虑与NS大量蛋白尿引起免疫球蛋白低下和补体水平下降,导致免疫功能下降,使患者对感染易感性增加。张美娟等[14]研究发现PNS患者发生感染后,AKI的发生风险增加2.091 倍。

2.2 大量蛋白尿 蛋白尿是儿童NS中的一个常见现象,它可能代表早期肾脏损伤[15]。有研究发现NS的并发症可由蛋白尿的程度决定,作为NS的临床症状,蛋白尿伴随NS的发病和发展[16]。大量蛋白尿是NS患儿并发AKI的危险因素,长期大量蛋白尿可以造成肾小球高滤过,加速肾小球的损伤[6]。AKI患者通常表现为明显的蛋白尿、低白蛋白血症和水肿[17]。有研究报道[18],在类固醇耐药和进展为 ESRD 风险增加的儿童中,AKI 在持续性高范围蛋白尿和严重低白蛋白血症的时间段内很常见。

2.3 低白蛋白 NS合并AKI 与非AKI儿童相比,患有AKI的儿童血清白蛋白更低[16]。但也有研究发现[19],与之前的文献报道相比,继发AKI患儿低白蛋白水平最为显著,AKI患者的白蛋白明显低于无AKI的患者,因为较低的血清白蛋白可导致第三间隙的液体潴留,有效循环血容量不足进而继发AKI。血清白蛋白水平升高可通过增加血浆渗透压和有效循环血容量来减少AKI 的发生,但2组24 h尿蛋白没有显著差异[20]。也有研究发现[9],患有AKI组与非AKI组,血清白蛋白水平无差异。

2.4 高尿酸 血清尿酸(serum uric acid,SUA)是嘌呤物质代谢的终产物,通过肾脏排泄,高SUA是发生AKI的危险因素[21]。高尿酸(high uric acid,HUA)可以促进肾脏疾病的发生及进展[22]。尽管SUA导致AKI的病理生理学机制并未完全明确。有文献报道尿酸结晶状态或非结晶状态下的HUA可引起肾血管病变,从而导致对肾脏的直接损伤[23]。张美娟等[14]研究结果提示,SUA水平升高是PNS患者并发AKI的危险因素,血尿酸每升高1 μmol/L, AKI的发生风险增加0.013。在韩国单中心回顾性研究发现[9],NS儿童在整个住院期间,AKI组尿酸水平高于非AKI组,认为HUA通过晶体形成或活性氧自由基产生和炎性介质相关机制引起肾损伤。在一项系统评价中发现[24],SUA水平升高使患者发生AKI的风险增加。也有研究进一步发现[8],PNS患者入院时血清尿酸≥390 μmol/L是发生AKI的危险因素。越来越多的证据表明,SUA水平升高与AKI风险增加相关。

2.5 其他危险因素 重度水肿、电解质紊乱亦为 PNS 患儿并发 AKI 的危险因素, 可能与肾前性因素相关,PNS 患儿如出现重度水肿,且24 h尿蛋白量显著增加、电解质紊乱并伴有血清肌酐(serum creatinine,SCr)水平升高时提示可能并发AKI,对此类患儿要引起重视[6]。肾毒性药物暴露是发现与 NS 中 AKI 相关的另一个因素,尤其与激素敏感肾病综合征(steroid sensitive nephrotic syndrome,SSNS) 相比,激素依赖型肾病综合征(steroid-dependent nephritic syndrome,SDNS)和 激素耐药型肾病综合征(steroid resistant nephrotic syndrome,SRNS)患者发生 AKI 的风险更高[7]。

3 NS合并AKI的发生机制

目前,NS患者继发AKI的发生机制尚不完全清楚,鉴于不同的临床表现,可以确定多种机制。儿童NS中的AKI是多因素起源的,有文献报道认为AKI的发生可能与血管内容量不足、肾间质水肿、肾小球病变、肾静脉血栓形成、肾小管坏死、肾毒性药物等有关。

3.1 血容量减少 较低的白蛋白水平通常与NS患者在其急性、复发期的较低循环量相关,从而使患者易发生AKI[19]。有研究表明[25],AKI可能是由于低血容量相关的白蛋白大量丢失,全身血容量不足导致肾脏血流灌注不足,使肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)下降,肾小管也因缺血引起上皮细胞肿胀,产生肾前性氮质血症,甚至可引起急性肾小管坏死。AKI可归因于NS患儿血管内血容量不足引起的肾前性氮质血症[5]。利尿剂过度治疗也被认为是NS低血容量和AKI的主要原因之一,但近期也有研究提出质疑[26],实际在稳态条件下,即在没有过度的循环利尿治疗的情况下,血容量并不会减少,在肾病性水肿中,在较低的血浆白蛋白浓度和较高的间质液压力之间实现了新的平衡,此研究也发现,内皮素1是一种血管收缩剂,可作用于肾脏血管并减少血流量和GFR,AKI患者的肾小管和肾小球中内皮素1的表达比非AKI患者高。在另一研究中也证实了这一点[27],与非AKI组相比,AKI组在血管、肾小管和肾小球中检测到更强的内皮素1免疫反应。由于血容量不足,大量尿白蛋白丢失会引起微血管损伤,导致内皮素1的大量表达,导致血流量和GFR的减少[28]。另外任何利尿剂都可能导致低血容量伴继发性AKI。所以正确判断NS低血容量具有重要的临床意义。

3.2 肾间质水肿 研究认为,由于大量蛋白尿引起的低白蛋白血症导致血管内容量耗尽,压力降低,液体积聚在间质空间,导致水肿,引起血管内低血容量和肾低灌注,最终激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS),引起继发性水和钠潴留[29-30]。也有文献报道[31], RAAS系统激活似乎在发生AKI后可持续很长时间,RAAS系统的激活还会引发肾脏炎性反应和纤维化过程,并产生长期的肾脏损害后果。NS患者由于肾间质水肿容易发生AKI。NS患儿出现严重低蛋白血症,血浆胶体渗透压下降,容易出现肾间质水肿,肾间质性水肿是肾淋巴管超出其携带间质液能力的结果,淋巴流动过多,如低蛋白血症,除了由于肾脏炎性反应和毛细血管通透性增加,肾间质性水肿本身也会导致AKI,当肾脏被包裹时,过量的间质液导致肾内压不成比例地升高,随后肾血流量和GFR降低[32]。

3.3 肾小球病变 微小变化肾病(minimum change nephropathy,MCD)是一种常见的肾病综合征病理类型,有文献报道[33],70% ～ 90%的肾病综合征儿童具有MCD的病理特征。有研究结果显示[20],肾小管上皮细胞损伤和肾间质水肿是导致肾功能下降的主要病理损伤,可能是MCD患者与SCr升高相关的主要病理病变,常与AKI相关。目前MCD中AKI的发生机制和危险因素尚不明确,也有既往报道[34],患有AKI的肾病儿童的临床表型可能有水肿或无水肿。类固醇依赖型或类固醇耐药型MCD患者通常使用钙调磷酸酶抑制剂治疗,并可能发展为AKI,类固醇依赖型或类固醇耐药型MCD患者通常使用钙调磷酸酶抑制剂治疗,并可能发展为AKI,特别是在复发期间,严重的血管内容量耗损可在NS和严重的低白蛋白血症发病时观察到,并可因腹泻或利尿剂而加重[35]。

3.4 肾毒性药物 有研究发现[26],肾毒性药物暴露在NS患儿很常见,住院期间每增加一次肾毒性药物,AKI的风险就会增加38%。肾毒性药物暴露天数及药物暴露强度,均与肾病综合征患儿的AKI发生相关[5]。肾毒性药物的使用也是PNS并发AKI主要因素之一,有研究报道免疫抑制剂、抗感染药物(如头孢菌素、氨基糖苷类、抗病毒药物)、造影剂等均可引起AKI,发生率为52.11%[6]。NS时血白蛋白下降,药物与白蛋白结合减少,药代动力学改变,NS常伴电解质紊乱,多种药物特别是与利尿剂合用均可造成药物性肾损伤。其表现从急性或慢性GFR降低到NS,分别与肾小球和肾小管损伤相关。如利尿剂的使用可导致脱水,RAAS抑制剂可导致小动脉血管舒张,肾小球内压降低,最终导致肾功能恶化,其损伤机制包括细胞膜通透性增加引起的弥漫性和直接小管损伤,以及小动脉血管收缩引起的缺血[35]。故应用此类药物时需根据肾小球滤过率情况减量,或延长给药间隔,密切观察药物的不良反应,在使用过程中严密监测肾功能的变化,预防AKI的发生。

3.5 肾静脉血栓 NS患者多数处于高凝状态,由于纤溶障碍、前列环素合成减少等原因,可产生肾静脉血栓,导致肾内淤血更加严重,又加重水肿和蛋白尿,促进肾功能的恶性循环,因此,可能发生AKI[36]。肾小球毛细血管内可见纤维蛋白血栓,而肾小球或间质毛细血管明显充血,间质水肿程度不成比例,往往会增加肾静脉血栓形成的可能性[17]。在临床上,肾静脉血栓形成可能伴随肾功能障碍,特别是在双侧血栓形成的情况。

3.6 急性肾小管坏死 肾病综合征继发急性肾损伤导致小管上皮细胞(thymus epithelial cells,TECs)急性损伤或死亡,通常称为急性小管坏死,近端小管特别容易损伤,表现为TECs局灶性损失和炎性细胞浸润,损伤后,TECs的再生通过一系列事件发生,包括细胞增殖、迁移和随后的新TECs种群肥大[17]。在NS患者中,急性小管损伤表现为管腔扩张伴上皮变平,上皮细胞脱落成管状管腔,间质水肿伴少量散在的炎性细胞[37]。NS患者的急性肾小管坏死是由低血容量合并低白蛋白血症引起的,通常与过度利尿有关[30]。

4 NS合并AKI的诊断

NS发生AKI会增加患儿的病死率,早期诊断在临床中非常重要,有研究报道[38],虽然传统上血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)和SCr被认为是肾功能的最佳指标,但对AKI的诊断缺乏敏感度和特异度,因为它们受到许多肾脏和非肾脏因素的影响,所以检测由损伤肾组织产生的AKI生物标志物对于发生AKI的早期诊断至关重要。也有研究发现[39],尽管肾脏生物标志物的应用越来越多,但肾脏活检仍然是肾脏疾病精确诊断和预后的最重要工具,早期肾活检可减少CKD进展, 且NS合并AKI的病例进行肾活检呈上升趋势。

4.1 肾活检 有研究显示,肾活检最常见的指征为NS,进行肾活检的住院患者中,AKI的患病率很高[40]。也有研究报道[41],AKI肾病患者肾活检标本中经常发现肾小管坏死,是一种对皮质类固醇治疗反应缓慢、损伤后肾功能改善延迟的NS形式,肾活检显示急性肾小管坏死,提示缺血,但缺血的机制尚不明确,在持续大量蛋白尿的类固醇耐药患者中,重复肾活检常显示局灶性节段性肾小球硬化病变。肾脏病理学评估显示SRNS患者有更多局灶性节段性肾小球硬化,有助于评估患者发生AKI的几率和严重程度[42]。但在儿童患者中,突然出现水肿和蛋白尿并伴有轻度肾损伤,并不是肾活检的指征,而是提示用皮质类固醇进行治疗[43]。另外在关于NS患儿无菌性白细胞增多的病理资料研究中发现,大部分患儿有肾小管损伤和间质改变,并提示肾小管损伤和间质损伤是NS伴白细胞增多患儿AKI的主要病理改变,所以当AKI患儿出现无菌性白细胞增多时,应考虑肾小管损伤,建议行肾活检[44]。

4.2 生化标志物

4.2.1 尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin,uNGAL):当AKI发生时,Henle袢和远端小管中NGAL的产生可增加1 000倍,尿液中容易检测到[45]。故它被认为是一种近端小管损伤相关蛋白,因为它具有蛋白酶抗性,可以快速分析,对小管损伤敏感,被广泛研究用于早期预测AKI[46]。有研究发现[47],uNGAL升高但血清肌酐正常的儿童,即亚临床AKI,随后发生AKI的风险增加。

4.2.2 N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosidase,NAG):NAG是一种主要存在于近端小管的溶酶体酶,因此,尿中该酶活性的增加提示小管细胞损伤,因此,它可以作为肾小管细胞损伤的特异性标志物[48]。NAG可以预测SRNS的类固醇反应性和肾脏结局,以及迅速识别那些对免疫抑制治疗有反应的患者[49]。

4.2.3 尿肝型脂肪酸结合蛋白(urinary liver-type fatty acid-binding protein,uL-FABP):在人肾中,L-FABP主要在近端肾小管细胞中表达,并作为游离脂肪酸的穿梭物,被纳入与白蛋白结合的肾小管细胞中[50]。由于L-FABP是一种低分子蛋白,会被近端肾小管细胞重吸收,在肾小管功能障碍患者中,L-FABP的尿排泄量可能增加,在复发性SSNS患儿和管状功能障碍患儿中,uL-FABP显著增加[51]。

5 NS合并AKI的治疗

NS伴AKI是危及生命的并发症,需要长时间住院治疗,且采取的预防措施通常是有限的,研究发现,在水肿和低白蛋白血症患者中,利尿剂和白蛋白治疗可导致利尿和钠尿,白蛋白输注通过阻止液体向第三间隔室流动而增加血管内容量,然而,对于血浆容量正常或增加的NS患者,常规使用白蛋白仍是值得怀疑的[17]。另外利尿剂可作用于Henle袢的粗升支,抑制肾小管上皮管腔表面的Na—K—Cl泵,理论上可降低肾小管需氧,低剂量速尿(呋塞米)可降低AKI缺血或再灌注诱导的细胞凋亡及相关基因转录[52]。当速尿与白蛋白高度结合,在肾小球不被过滤,而在近端小管分泌,因此,速尿和白蛋白联合使用被认为至少可以部分恢复血管内容积[53]。一项双盲、安慰剂对照、随机试点试验,纳入75例患者(速尿组,n=38,安慰剂组,n=37),安慰剂组中有2例患者接受了持续肾替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT),速尿组中无1例患者接受了CRRT,然而速尿输注并没有减少AKI进展到更高阶段[41]。也有研究发现[42],患者在AKI最初发病时接受口服类固醇治疗,对类固醇的反应良好并导致缓解,也有患者因不遵守口服类固醇而复发多次,在AKI发病后1.5年观察到肾功能不全。该研究也提示,即使在需要透析的严重AKI患者中,适当的急性治疗也可以获得良好的肾脏预后,而不会发展为CKD。而严重AKI的SRNS患儿普遍需要透析治疗,接受透析的患者从NS发病到部分缓解的时间往往较长,可根据NS的严重程度、患者的具体特征(包括年龄、凝血功能障碍、红细胞压积和出血倾向)和避免肾毒性药物单独给予抗凝。

6 展 望

儿童肾病综合征合并急性肾损伤是一个严重且令人担忧的临床问题,肾病综合征合并急性肾损伤的危险因素使两者之间互相影响,也使不良结局的风险增加,目前研究认为,AKI的发生可能与血管内容量不足、肾间质水肿、肾小球病变、肾小管坏死、药物、肾静脉血栓等有关,但NS患儿继发性AKI的发生机制尚无统一的定论。因此,需要更多的研究,以便及时识别和治疗,从而将肾功能恢复到基线水平。