尿液胰岛素样生长因子结合蛋白-7与金属蛋白酶组织抑制剂-2在脓毒症急性肾损伤中的应用价值

郭佩,刘文操,刘燕,杜贤荣,武娟,刘泽鹏,李彩霞

脓毒症(sepsis) 是感染引起宿主反应失调,进而导致危及生命的器官功能损害的临床综合征[1]。其中脓毒症最常受累的器官是肾脏,大约有60%的脓毒症患者累及肾脏出现急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)[2]。脓毒症相关急性肾损伤(sepsis associated-acute kidney injury,SA-AKI)可明显增加脓毒症患者的住院费用和病死率[3]。有资料显示,脓毒症继发AKI患者的病死率高达70%以上[4]。因此,SA-AKI的早发现、早判断、早干预是改善患者预后、减少治疗费用的关键[5]。目前,血肌酐和尿量是临床上诊断急性肾损伤的常用指标,其受多方面因素的影响而且时间滞后[6-7],导致AKI被延迟干预。积极探寻敏感度高、特异度强的SA-AKI生物标志物,越来越受到研究者的关注。与血肌酐比较,新的生物标志物可能更早地识别SA-AKI,这些标志物对于开发靶向治疗和设计AKI患者的临床试验至关重要,以实现早期急性肾损伤的检测[8]。近年来的研究表明,新型生物标志物尿胰岛素样生长因子结合蛋白-7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP-7)和金属蛋白酶组织抑制剂-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2,TIMP-2)可用于早期诊断SA-AKI[9-10]。现分析尿IGFBP-7和TIMP-2对脓毒症患者并发AKI的早期诊断价值,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2020年1月—2021年12月山西省人民医院急诊科监护室确诊为脓毒症的患者58例作为研究对象。并根据改善全球肾脏预后组织(KDIGO)指南分为脓毒症AKI组22例,脓毒症非AKI组36例。本研究经医院伦理委员会批准[(2019)省医科伦审字第27号],患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:① 年龄≥18岁;②既往无肾脏肿瘤、先天性肾脏畸形、急慢性肾小球肾炎或肾盂肾炎等肾脏疾病病史;③入院后诊断为脓毒症,且72 h内未发生死亡的患者。(2)排除标准:①既往有血液净化史;②既往有肾脏疾病病史;③无法配合的精神疾病患者;④临床相关资料有缺项者;⑤无尿或者少尿,无法留取足够尿液者。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 尿IGFBP-7、TIMP-2测定:收集入组患者0 h、24 h、48 h、72 h尿液标本。尿液标本为患者清洁中段尿液10 ml,离心收集上层清液。采用杭州联科生物技术有限公司的ELISA试剂盒检测尿IGFBP-7、TIMP-2水平。

1.3.2 血清肌酐水平测定:收集入组患者0 h、24 h、48 h、72 h静脉血标本。取血液标本1.5 ml,由德国 Eppendorf 公司全自动生化仪检测血肌酐(serum creatinine,SCr)值。

2 结 果

2.1 2组临床资料比较 2组患者性别、年龄、发病时长、血压、基础疾病、感染部位、C-反应蛋白(CRP)、白细胞计数(WBC)等比较差异均无统计学意义(P均>0.05),见表1。

表1 脓毒症非AKI组与AKI组患者临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between sepsis AKI group and non AKI group patients

2.2 2组SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2水平比较 与脓毒症非AKI组比较,AKI组各时点SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2均升高(P<0.01),且在48 h内升高后呈下降趋势(P<0.01),见表2。

表2 脓毒症非AKI组与AKI组各时间点SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2水平比较Tab.2 Comparison of SCr, urinary IGFBP-7, and urinary TIMP-2 levels at different time points between the AKI group and non AKI group with sepsis

2.3 SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2相关性分析 SCr与尿IGFBP-7、尿TIMP-2均呈显著正相关(r/P=0.680/<0.001,0.392/0.002),尿IGFBP-7与尿TIMP-2呈正相关(r/P=0.618/<0.001)。

2.4 尿IGFBP-7及TIMP-2对脓毒症急性肾损伤的预测价值 绘制 0 h的SCr、尿IGFBP-7、TIMP-2、IGFBP-7/TIMP-2的ROC曲线,结果显示,SCr、尿IGFBP-7、TIMP-2及IGFBP- 7/TIMP-2预测脓毒症急性肾损伤的AUC分别为0.586、0.907、0.738、0.914,尿IGFBP-7、IGFBP-7/TIMP-2优于SCr(Z/P=4.117/<0.001、4.196/<0.001);尿IGFBP-7、IGFBP-7/TIMP-2优于TIMP-2(Z/P=2.663/0.008、3.378/0.001),见表3、图1。

图1 SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2诊断脓毒症AKI的ROC曲线Fig.1 ROC curve of SCr, urinary IGFBP-7, and urinary TIMP-2 in diagnosing sepsis AKI

表3 SCr、尿IGFBP-7及TIMP-2对脓毒症急性肾损伤早期诊断价值比较Tab.3 Comparison of Early Diagnostic Value of SCr, Urinary IGFBP-7, and TIMP-2 in Sepsis with Acute Renal Injury

3 讨 论

2016年国际指南中脓毒症的重新定义强调了器官功能障碍在脓毒症病理生理学中的重要性[11]。肾脏是脓毒症最早损伤的器官之一,大约2/3的脓毒性休克患者会发生AKI,其发病率和病死率高,早期预防和识别对于改善脓毒症危重患者的预后至关重要[12]。目前,临床上诊断脓毒症AKI时,主要依赖尿量和SCr这2项生物指标,然而通过尿量和SCr对急性肾损伤的早期诊断存在一定的局限性[13],不能及时给予治疗。有研究发现,新型生物标志物尿IGFBP-7和TIMP-2是急性肾损伤的良好预测指标[14]。

相关研究表明,炎性反应、缺血、氧化应激、药物和毒素等都可以引起肾小管上皮细胞损伤,受损的肾小管上皮细胞可能释放TIMP-2和IGFBP-7,在感染性或缺血性损伤时发出肾脏应激警告信号[15-16]。尿IGFBP-7和TIMP-2作为肾损伤早期应激的标志物,具有保护肾脏细胞,避免细胞分裂、坏死或凋亡的作用[15]。在脓毒性或缺血性肾损伤的情况下,肾小管上皮细胞已被证明经历G1细胞周期阻滞,G1期细胞周期停滞可能是细胞保护机制,防止肾损伤进一步加重[17-18]。IGFBP-7和TIMP-2都可诱导G1细胞周期阻滞,防止细胞在潜在损伤时分裂,故IGFBP-7和TIMP-2被称为“细胞周期阻滞生物标志物”[19]。IGFBP-7和TIMP-2还可充当“警报”蛋白质,对相邻细胞产生旁分泌效应[20],是急性肾损伤的早期反应机制。但这2种生物标志物在SA-AKI的作用机制尚不完全清楚。本研究结果表明,与非AKI组比较,AKI组患者在0 h、24 h、48 h、72 h各时间点尿IGFBP-7、TIMP-2水平明显增高,并且随着急性肾损伤的加重,在48 h内尿IGFBP-7、TIMP-2水平也逐渐升高,证实了可以通过检测尿IGFBP-7和TIMP-2来预测SA-AKI的发生。

本研究通过ROC曲线分析发现,在SA-AKI的0 h时SCr尚无明显变化,而尿IGFBP-7、TIMP-2已有升高,表明尿IGFBP-7、尿TIMP-2、尿IGFBP-7/TIMP-2均能早期预测脓毒症急性肾损伤的发生,其中尿IGFBP-7、尿IGFBP-7/TIMP-2联合检测具有更好的预测能力,与国外的研究一致[21]。另有研究报道在预测中重度急性肾损伤方面,TIMP-2与IGFBP-7的乘积也优于所有其他已知生物标志物或生物标志物组合[22]。Xie等[23]进行的一项队列研究结果显示,两者乘积在重症监护病房AKI患者的不良预后风险预测中也有较高的特异度,也可以作为 AKI 患者的预后生物标志物。

目前国内关于SA-AKI患者的尿TIMP-2及IGFBP-7的研究报道并不多,而本研究通过对国内58例脓毒症患者的SCr、尿IGFBP-7、TIMP-2进行分析,证实了尿IGFBP-7、尿TIMP-2、尿IGFBP-7/TIMP-2具有较高的敏感度和特异度,可以作为早期预测脓毒症急性肾损伤发生的指标。但本研究尚有不足之处,纳入的病例样本量较少,因此随着医学技术的进步和相关研究的不断深入,尿IGFBP-7和TIMP-2在未来能否取代尿量和SCr,作为SA-AKI早期诊断的生物标志物,还需要大样本量的临床试验研究来验证;同时尿IGFBP-7和TIMP-2在SA-AKI方面的作用机制有待进一步深入研究。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

郭佩:试验设计与实施,论文撰写;刘文操:技术指导,论文修改;刘燕、杜贤荣、武娟:实施试验,分析数据;刘泽鹏:收集、整理数据;李彩霞:获取研究经费,技术支持、指导,文章修改