血清IL-32 sRAGE及NLR与多发性骨髓瘤合并肾损伤的相关性分析

姜 铭, 徐 娟, 丁林林, 贲海祥, 尹 红

(1.江苏省如皋市人民医院, 江苏 如皋 226500 2.南通大学附属医院血液病研究室, 江苏 南通 226000)

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一种由恶性浆细胞克隆性增殖所致[1]。其中肾损伤为MM常见并发症,同时也是导致MM患者死亡的重要原因[2]。因此及早发现MM患者并发肾损伤对控制病情发展和改善预后具有重要意义。有研究指出,血清白细胞介素-32(Interleukin 32,IL-32)、可溶性晚期糖基化终末产物受体(Soluble advanced glycation end product receptor,sRAGE)参与了MM的发生发展。也有研究表示,中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)在MM作用下呈高表达趋势。但对于IL-32、sRAGE及NLR是否参与了MM患者并发肾损伤过程尚无统一定论。故而本研究选取82例MM患者作为研究对象,探讨MM并发肾损伤与IL-32、sRAGE、NLR的相关性。结果如下。

1 资料与方法

1.1临床资料:选取2020年6月至2022年6月如皋市人民医院诊治的82例MM患者作为研究对象,设立为观察组,并根据患者肾功能情况分为肾损伤组(n=27)和非肾损伤组(n=55),同期选取41例健康体检者设立为健康对照组。诊断标准:符合“中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)”[3]中的诊断标准,骨髓单克隆浆细胞比例≥10%,经活检证实骨或髓外组织内存在浆细胞瘤。肾损伤标准:以肾小球滤过率(eGFR)<60mL/(min×1.73m2)判定MM合并肾损伤。观察组纳入标准:①经临床确诊为MM;②初次就诊,入组前未接受治疗;③认知功能正常;④年龄>18岁。对照组纳入标准:①身体健康,无慢性疾病;②认知功能正常;③均接受血清IL-32、sRAGE及NLR等指标测定。排除标准:①心肝功能不全者;②患有其他恶性肿瘤者。肾损伤组中,男性13例、女性14例,年龄48～75岁,平均值(62.85±5.74)岁,BMI 19～24kg/m2,平均值(23.52±2.41)kg/m2,依据国际分期系统(International Staging System。ISS):Ⅰ期4例、Ⅱ期14例、Ⅲ期9例;非肾损伤组中,男性29例、女性26例,年龄32～69岁,平均值(52.88±5.65)岁,BMI 19～25kg/m2,平均值(23.58±2.35)kg/m2,依据国际分期系统(International Staging System。ISS):Ⅰ期18例、Ⅱ期24例、Ⅲ期13例;健康对照组中,男性21例、女性20例,年龄45～72岁,平均值(62.81±5.79)岁,BMI 20～23kg/m2,平均值(23.45±2.48)kg/m2;三组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法:于入院时采集MM患者静脉血5mL,健康体检者于入院体检当天采集静脉血5mL,经3000r/min离心10min取上清液待检;采用Infinite F50酶标仪(瑞士TECAN公司),选择酶联免疫吸附法测定IL-32、sRAGE;采用全自动血细胞分析仪及配套试剂测定中性粒细胞、淋巴细胞,并计算NLR。

2 结 果

2.1观察组与健康对照组的血清IL-32、sRAGE、NLR比较:观察组的IL-32、NLR均高于健康对照组,而sRAGE低于健康对照组(P<0.05)。见表1。

表1 观察组与健康对照组的血清IL-32 sRAGE NLR比较

2.2肾损伤组与非肾损伤组的血清IL-32、sRAGE、NLR比较:肾损伤组的IL-32、NLR均高于非肾损伤组,而sRAGE低于非肾损伤组(P<0.05)。见表2。

表2 肾损伤组与非肾损伤组的血清IL-32 sRAGE NLR比较

2.3二元Logistic回归分析:以肾功能是否损伤为因变量(1=损伤,2=未损伤),以“IL-32、sRAGE、NLR”为协变量,纳入Logistic回归中分析,结果显示IL-32、NLR水平升高和sRAGE水平下降是影响MM患者并发肾损伤的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 IL-32 sRAGE NLR对MM患者并发肾损伤的二元Logistic回归分析

2.4预效能分析:ROC曲线分析显示,血清IL-32、sRAGE、NLR预测MM患者并发肾损伤的AUC值分别为(0.761、0.765、0.802,P<0.05);敏感度分别为100.00%、100.00%、48.10%;特异度分别为50.90%、49.10%、100.00%。见表4和图1。

图1 血清IL-32、sRAGE、NLR预测MM患者并发肾损伤的ROC曲线分析

表4 血清IL-32 sRAGE NLR预测MM患者并发肾损伤的效能分析

3 讨 论

MM为恶性浆细胞病常见类型。经流行病学调查,其发病率约占所有血液系统恶性肿瘤的10.00%[4]。目前临床对于MM发病机制尚未完全阐明,认为它的出现可能与电离辐射、遗传因素、病毒感染等有关[5]。针对MM分析,发现该类患者初期多见于贫血、骨痛、感染等临床表现,随病情进展,可出现肾功能异常。据临床调查,在MM病情进展中,约有20.00%～50.00%的患者出现不同程度的肾脏损害,且在确诊MM时已出现肾损害的患者高达10.00%～40.00%,可能与其早期表现不明显有关,易造成患者就诊延迟。有研究指出,MM患者并发肾损伤可能与免疫球蛋白轻链、多糖复合物沉淀组织器官致肾脏淀粉样变性等有关[6]。也有文献报道,MM患者并发肾损伤可能与恶性浆细胞大量产生单克隆轻链而阻塞、损伤肾小管有关[7]。虽然临床对MM患者采用自体干细胞移植和蛋白酶体抑制剂等方法治疗有利于延长患者的生存期,但合并肾损害尚无特异性治疗方案。有研究表示,慢性肾脏损伤和肾功能不全是MM患者致死的重要原因。在此情况下及早发现MM患者并发肾损害显得尤为重要,有利于改善预后。

IL-32是一种呈促炎特性的因子,由病原体和促炎因子诱导浆细胞、单核细胞及调节性T细胞产生,能通过激活巨噬细胞的杀伤活性,抑制炎性介质释放。据临床研究发现,IL-32参与了MM的发生发展。可能是通过抑制多种促炎因子在MM的发生与发展过程中而发挥作用[8]。同时在MM发病过程中,骨髓瘤的扩散能通过破坏机体局部组织,诱发或增加炎症反应,而炎症反应的增加或出现又能通过促进IL-32大量表达发挥抑炎作用[9]。在本研究结果中可见,MM患者的血清IL-32呈高表达趋势,即高于健康体检者,说明受MM影响,会使血清IL-32水平升高。上述已说到肾损害为MM并发症,本文在IL-32的进一步研究中发现,其表达水平会随MM患者并发肾损害而上升,提示IL-32升高可能参与了MM患者肾损害的发展。sRAGE为RAGE的抑制性配体。既往研究发现,其具有延缓动脉粥样硬化进展、保护缺血再灌注损伤和抗炎等作用。但随着临床对sRAGE的进一步研究,发现其在MM患者中呈低表达。在正常生理状态下,sRAGE能通过竞争性抑制RAGE-配体,阻滞肿瘤增殖,并延缓病情进展。但骨髓内浆细胞恶性增生能力的不断增加,能导致sRAGE水平下降,当其表达降低时,可能会加剧骨髓瘤细胞的转移和播散,并在病情的进一步发展下,产生更多的游离轻链损伤肾功能;同时sRAGE水平的下降也无法抑制异常免疫球蛋白生成而发挥保护肾功能作用。

NLR是指中性粒细胞与淋巴细胞比值,其中前者可反映机体炎性反映程度,在肿瘤所致炎症反应影响下,能促使中性粒细胞激活,而该细胞的激活又能通过增加血管内皮生长因子、炎症介质分泌,使癌细胞转移和血管生成;另外,中性粒细胞水平的上调也能通过释放大量的弹性蛋白酶而阻断肿瘤细胞凋亡途径,为肿瘤细胞不受限制而大量分化、增殖。而后者淋巴细胞可反映机体抗肿瘤免疫抑制功能[10]。据临床研究发现,MM患者受病情影响,存在机体免疫功能紊乱情况,当骨髓内MM细胞大量克隆增殖,能通过减少B淋巴细胞和T淋巴细胞分泌,影响机体免疫功能;同时也能通过激活神经内分泌系统、氧化应激及炎症反应,促使皮质醇激素和儿茶酚胺大量释放,引起骨髓抑制及反向调节淋巴细胞增殖、分化,而在这一系列作用下能导致淋巴细胞凋亡加剧。故而临床常通过监测NLR变化来观察MM患者机体炎性反应程度和抗肿瘤免疫抑制功能状态。

本文针对IL-32、sRAGE及NLR进一步研究,发现MM患者并发肾损伤会使IL-32、HLR水平进一步升高和促使sRAGE表达下降。研究结果显示,肾损伤组的IL-32、NLR水平显著高于非肾损伤组,而sRAGE低于非肾损伤组;且本文Logistic回归分析也显示,IL-32、sRAGE、NLR水平是影响MM患者并发肾损伤的独立危险因素,与姜倩倩等学者结果一致,进一步证实了上述指标对MM患者并发肾损伤的影响。

综上所述,血清IL-32、sRAGE、NLR表达与MM患者并发肾损伤具有一定相关性,动态监测其水平变化有利于预测MM患者并发肾损伤提供重要参考依据。