基于数据挖掘技术的中药内服治疗成人桡骨远端骨折用药规律分析*

陈牮阁，王平，赵洪洲，刘鸣峻，邢加辉，王为民

（1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；3.天津市天津医院中西医结合骨伤科，天津 300211）

桡骨远端骨折（DRF）是指发生于桡腕关节面3 cm 以内的松质骨骨折，在急诊创伤骨科中尤为多见，在全身骨折中约占比17%[1]。其严重程度与患者骨密度和暴力强度密切相关，发病率也随人口老龄化日益升高，受伤人群以绝经后女性为主[2-3]。

根据其临床特征可归属于中医学“折疡”“金镞”等范畴，而骨折这一病名最早出自唐代王焘所著《外台秘要》中[4]。《备急千金要方》曰：“肾应骨，骨与肾合。肝应筋，筋与肝合。”《正体类要·正体主治大法》曰：“若骨骱接而复脱，肝肾虚也。”骨折脱位的内因多与肝肾亏虚有关。《诸病源候论》中记载“腕伤重者……皆是猝然致损”，隋代已经认识到腕部损伤的外因多为间接暴力[5]。目前成人DRF 的保守治疗，多采用闭合复位联合石膏、夹板等外固定方式；手术治疗主要包括切开复位钢板内固定、经皮克氏针固定、外固定架固定等[6]。近年来有研究表明，单纯闭合复位外固定术后易出现腕部疼痛、肿胀，限制早期功能锻炼，影响患者腕关节功能恢复[7]。荟萃分析Meta 显示，单纯应用闭合复位或切开复位治疗成人DRF 的并发症发生率相似，分别达30.9%和23.9%[8]。多项研究表明，闭合复位或切开复位术后联合中药内服治疗成人DRF 疗效安全可靠，在加快疼痛肿胀缓解、缩短骨折临床愈合时间、降低并发症发生率、改善骨折后腕关节功能、提高患者生活质量等方面优势明显[9]。切开复位术后联合中药内服治疗在腕关节背伸、掌屈等活动度均优于单纯手术治疗，体现出中药内服对于腕关节功能恢复的必要性[10]。故研究通过收集自建库以来关于闭合复位或切开复位术后联合中药内服治疗成人DRF 的临床研究，建立数据库并分析数据，探讨用药规律，以期更好地为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 运用计算机检索方法，检索中国知网、维普数据库、万方数据库、中国生物医学文献、Pubmed、Embase、Cochrane Library 数据库中自建库至2022 年11 月公开发表的闭合复位或切开复位术后联合中药内服治疗成人桡骨远端骨折的中英文文献。通过主题词与自由词相结合方式对检索词进行限定，中文检索词：“桡骨远端骨折”“colles 骨折”“克雷氏骨折”“柯雷氏骨折”“史密斯骨折”“中药”“方剂”。英文检索词：“distal radius fracture”“distal radial fracture”“colles fracture”“smith fracture”“traditional Chinese medicine”“prescription”。

1.2 文献选择

1.2.1 纳入标准 1）符合检索范围。2）文献类型为随机对照研究的临床文献。3）诊断明确的成人桡骨远端骨折。4）干预方法为先行闭合复位或切开复位术再联合中药内服为主要治疗方法。5）中药处方全部组成明确。6）同一文献中不同分期使用不同方剂者分别纳入，随证加减者只纳入基础方。7）所有中药内服剂型均可，例如汤剂、丸剂、颗粒剂等。8）有明确的疗效判定标准，且文献结论证明联合中药内服治疗有效。

1.2.2 排除标准 1）文献结论未证明联合中药内服治疗有效或疗效判定标准不明确。2）综述类、经验总结类、基础实验研究及会议论文等非临床随机对照研究文献。3）中药处方组成未全部明确。4）用法为熏洗、敷贴等非内服用法的方剂。5）文献作者及方剂组成完全相同时仅纳入1 次。

1.3 数据规范 根据《中华人民共和国药典》（2020版）[11]和《中药学》（第4 版）[12]的记载对该研究中涉及中药名称进行规范化处理，如丹皮规范为牡丹皮，川断规范为续断，落得打规范为积雪草，乌贼骨规范为海螵蛸，元胡规范为延胡索，地鳖虫规范为土鳖虫，生地规范为生地黄，山萸肉规范为山茱萸等；不同炮制方法会对中药功效产生差异，应分别统计中药的不同炮制品，如生地黄与熟地黄分别统计。数据录入及规范由双人独立完成并校对，数据差异与第3 个人讨论后确定。

1.4 数据分析 应用Microsoft Excel 2016 软件录入符合纳入标准文献中方剂的所有药物，建立数据透视表，对所纳入中药的使用频数及性味归经进行统计分析；应用IBM SPSS Modeler 18.0 软件进行数据挖掘，对所纳入中药进行关联规则分析；应用R 4.2.0 软件进行组合集合可视化分析、系统聚类分析，绘制树状图分析药物组合的使用规律；应用Cytoscape 3.9.1 软件对中药进行网络链接关系分析、核心药物挖掘及可视化关联网络展示。

2 结果

2.1 中药频数 研究共检索到中英文文献2 037 篇，筛选出符合纳入标准文献127 篇，有效中药方剂200 首，涉及中药153 味，累计频数2 097 次。其中最大频数为139 次，最小频数为1 次，取使用频数超过20 次的中药作为高频药物，共计得到高频药物27 味，以频数降序排列见表1。

表1 中药内服治疗成人桡骨远端骨折高频药物（频数＞20 次）Tab.1 High frequency drugs for oral administration of traditional Chinese medicine in the treatment of adult distal radius fractures(frequency＞20) 次（%）

2.2 药物性味归经分析 中药药性包括寒、热、温、凉、平5 类，研究所纳入中药药性总频数2 097 次，各类药性频数及占比如下：温性药（1 125 次，53.65%），平性药（533 次，25.42%），寒性药（410 次，19.55%），热性药（19 次，0.91%），凉性药（10 次，0.48%）。

中药药味包括辛、甘、淡、酸、苦、咸、涩7 类，由于部分中药药味不止1 种，故计算出总频数3 245 次，各类药味频数及占比如下：甘味药（970 次，29.89%），苦味药（961 次，29.61%），辛味药（948 次，29.21%），咸味药（163 次，5.02%），酸味药（123 次，3.79%），淡味药（53 次，1.63%），涩味药（27 次，0.83%）。

中药归经与上同理，归经总频数为5 077 次，其中超过200 次的归经共6 条，频数及占比如下：肝经（1 632 次，32.14%），脾经（830 次，16.35%），心经（791 次，15.58%），肾经（726 次，14.30%），肺经（348 次，6.85%），胃经（255 次，5.02%）。中药性味归经频数分析可视化雷达图。见图1。

图1 药物性味归经频数分析雷达图Fig.1 Radar diagram of frequency analysis of drug property and flavor

2.3 中药组合集合可视化分析 应用R 软件对使用频数＞20 次的中药进行集合可视化分析，以探究中药内服治疗成人DRF 的药物组合规律。其常用中药组合为：1）当归、红花、川芎、赤芍、桃仁、甘草、生地黄、延胡索（7 次）。2）续断、骨碎补、熟地黄、菟丝子（5 次）。3）红花、续断、赤芍、骨碎补、生地黄、土鳖虫、没药、乳香、自然铜、白芍（4 次）。4）当归、红花、川芎、赤芍、土鳖虫、没药、乳香、三七、陈皮、苏木（4 次）。5）当归、红花、川芎、赤芍、桃仁、甘草、生地黄、丹参（4 次）。药物组合集合可视化分析。见图2。

图2 中药内服治疗成人桡骨远端骨折药物组合集合可视化分析Fig.2 Visual analysis of drug combination set of traditional Chinese medicine in the treatment of adult distal radius fracture

2.4 药物关联规则分析 应用IBM SPSS Modeler 18.0 软件，基于Apriori 算法分析药物间关联规则，探究对药、角药应用规律，设置置信度≥85%，支持度≥20%，最大前项数为2，得到关联规则19 项。其中二项关联规则5 项，涉及中药8 味，高置信度规则有“乳香→没药”“川芎→当归”等；三项关联规则14 项，涉及中药12 味，高置信度规则有“川芎-红花→当归”“甘草-红花→当归”“甘草-川芎→当归”“桃仁-甘草→当归”等。关联规则按置信度降序排列，见表2，3。运用R 软件绘制支持度与置信度关系散点图，可以发现药物关联规则在置信度上的分布比较均匀。见图3。

图3 中药内服治疗成人桡骨远端骨折支持度与置信度关系散点图Fig.3 Scatter plot of the relationship between support and confidence in the treatment of adult distal radius fractures with oral administration of traditional Chinese medicine

表2 药物二项关联规则Tab.2 Drug binomial association rules

表3 药物三项关联规则Tab.3 Drug three association rules

2.5 高频药物聚类分析 聚类分析可以将数据按照其内在规律分为若干类，从而减少主观判断带来的误差，更加客观地分析数据结果[13]。应用R 软件对高频药物（频数＞20 次）进行聚类分析，绘制聚类分析树状图，结果见图4。结合中医理论，经分析认为分为4 个聚类组合较为合理，见表4。

图4 高频药物聚类分析树状图（频数＞20 次）Fig.4 High frequency drug cluster analysis pedigree(frequency＞20)

表4 高频药物聚类分析（频数＞20 次）Tab.4 High frequency drug cluster analysis(frequency＞20)

2.6 网络链接关系分析及核心药物挖掘 应用IBM SPSS Modeler 18.0 软件进行数据挖掘，将所得药物链接关系导入Cytoscape 3.9.1 软件中，进行网络拓扑分析，选取度值（Degree）≥23 的网络节点进行可视化结果展示[14-15]。其节点的颜色深浅和大小反映该节点的度值，度值越大则节点颜色越深、面积越大；边的透明度和宽度反映两节点间链接数，链接数越大则边的透明度越低、宽度越宽。通过对度值和链接数综合分析可得，中药内服治疗成人DRF 的核心药物为当归、红花、川芎、续断、骨碎补、赤芍。见图5。

图5 药物组合网络分析（degree≥23）Fig.5 Drug combination network analysis(degree≥23)

2.7 骨折分期及用药规律 共有49 篇文献报道了DRF 分期论治，提及125 个分期处方，其中早期（49 篇，39.20%），中期（27 篇，21.60%），晚期（49 篇，39.20%）。治疗用药因分期而异，见表5。

表5 中药内服治疗成人桡骨远端骨折分期用药分析Tab.5 Analysis of staging medication of Chinese medicine in the treatment of adult distal radius fractures 次

3 讨论

中医典籍中关于DRF 病因及治疗的记载较多，清代吴谦所著《医宗金鉴·正骨心法要旨》中记载腕部损伤由“坠马车，手掌着地”引起，并根据骨折致伤原因及骨折形态制定相应的治疗方法，归纳出“摸、接、端、提、推、拿、按、摩”正骨八法，同时配合中药内服外敷疗效更佳[16]。清代陈士铎所著《辨证录》中记载“内治之法，必须以活血化瘀为先，血不活则瘀不能祛，瘀不去则骨不接也。”其为骨折早期治以活血化瘀、消肿止痛提供理论依据，中后期则以补肝肾、强筋骨为主，为形成骨折的3 期辨证论治提供坚实的理论基础。

该研究分析中药内服治疗成人DRF 的药物使用规律，共纳入方剂200 首，涉及中药153 味，其中使用频数＞20 的高频药物27 味，以活血化瘀、补虚药为主。纳入的153 味中药主要归肝、脾、心、肾经。《素问·五脏生成篇》曰：“诸筋者，皆属于节。”《素问·阴阳应象大论》曰：“肝生筋。”《素问·六节藏象论》曰：“肝者，罢极之本，魂之居也，其华在爪，其充在筋，以生气血，此为阳中之少阳，通于春气。”皆说明了肝之精气对筋骨的充养作用[17]。明代李梴所著《医学入门》云：“凡损伤，专主血论。肝主血，不问何经所伤，恶血必归于肝，流于胁，郁于腹而作胀痛。实者下之，虚者调之。”《可法良规》云：“凡损伤之症，乃有形器物所伤，为筋骨受病，当从血论。盖血得热则其害甚速，须先伐肝火，清运火，砭患处，和经络，则瘀血不致泛注，肌肉不致遍溃。”而心主血脉，奉心化赤而为血，凉血即是清心，清心可疗血热，而血是充养骨骼的重要物质，说明了肝调节血量和藏血以及心主血脉的生理功能对于骨折愈合的重要作用。《伤科汇纂》云：“脾气得补，则肉伤者自愈……疮口易合。”《素问·五藏生成篇》：“脾之合肉也……肾之合骨也，其荣在发也，其主脾也。”其说明了调和脾肾对于骨折愈合、局部肌肉损伤的恢复具有重要意义。

纳入中药的性味特点也印证了上述观点，药味以甘、苦、辛为主。甘能补虚，入脾以充肌肉，促进骨折周围组织生肌愈合；辛能通能行，破旧血而生新血；苦能降能泄，假阳明谷道以下瘀血。苦辛相配，一升一降，一阴一阳，寄开于泄，寓通于降，辛能行血散瘀，苦能降泻火热，使热清而瘀散[18]。所纳中药的药性以温为主，由于骨折后患者多虚多瘀，虚则宜温补，宜配温药以助化瘀，同时配伍平性及寒性药物，相辅相成、去性存用，以达到兼顾寒热之用[19]。

方剂理论是在漫长的临床实践中不断完善的，通过合理配伍所成的对药，绝不是简单的功效机械叠加，而是“主次分明、兼顾全面、扬长避短、疗效确切”的促进方中诸药功用更好地发挥[20]。角药与对药相似，是3 味药的系统配伍与联合使用，角药介于中药与方剂之间，可独立成方，又可成为方剂中的核心组成，起到关键作用[21]。以中医理论及辨证论治为前提，根据中药性味归经、七情和合等原则，对纳入中药进行关联性分析[22]，在置信度≥85%，支持度≥20%，最大前项数为2 前提下得到关联规则19 项。其中对药主要有活血化瘀（乳香-没药），补血活血（川芎-当归），续筋接骨（自然铜-骨碎补、骨碎补-续断）之功；角药主要有补血活血（川芎-红花-当归），活血通经（甘草-赤芍-当归），续筋接骨（自然铜-骨碎补-续断），活血化瘀（没药-当归-乳香）之功。综合骨折分期用药结果，早期局部肿胀明显，宜活血祛瘀、消肿止痛，用药以当归、红花、川芎、桃仁等为主；中期瘀阻肿胀渐消，宜和营生新、续筋接骨，用药以骨碎补、续断等为主；后期瘀血肿胀已消，气血不足，宜补气和血、益肾健骨，用药以熟地黄、骨碎补、续断、当归、黄芪等为主。综上，中药内服治疗成人DRF 以补血、活血、化瘀、续筋接骨4 法相互配合，与骨折后患者多虚多瘀的病理特点相合。

组合集合可视化分析及聚类分析表明，中药内服治疗成人DRF 多用活血祛瘀、消肿止痛的药物组合，同时兼有补肾强骨、行气补血、利关节的药物组合，药物间的灵活配伍可最大程度地发挥药物协同作用。如药组C3，恰如桃红四物汤化裁而成，通过客观化聚类分析，可减少主观判断带来的误差，但其结果与临床经验不谋而合。

通过Cytoscape 3.9.1 软件进行网络拓扑分析，得到中药内服治疗成人DRF 的核心药物为当归、红花、川芎、续断、骨碎补、赤芍，有活血止痛、补肝肾、强筋骨之功。现代药理学研究表明，当归有效成分可抑制炎症因子产生及神经痛觉传导，具有促进造血细胞分化、抗氧化等作用[23-24]；红花有效成分可调节血小板衍化因子、5-羟色胺、凝血酶原等，与川芎挥发油药理学研究结果相似，均可起到扩张血管、改善微循环的作用[25-26]；赤芍有效成分具有延长凝血酶原时间和改善血小板功能的作用[27]；续断有效成分可促进成骨细胞增殖与分化，上调血清中磷、钙、碱性磷酸酶的含量，进而促进骨骼修复和保护骨骼[28]，骨碎补有效成分可促进骨折部位血管再生，软骨细胞增殖分化，间充质细胞分化与募集，最终促进骨痂改建与形成及骨折愈合[29]。何丕龙等[30]研究表明闭合复位外固定术后联合桃红四物汤治疗DRF，可改善患者骨代谢和钙磷代谢，进而促进骨折愈合。王春勇等[31]研究发现切开复位内固定术后联合活血化瘀方对于老年骨质疏松性DRF 患者，可起到减轻炎症反应，改善腕关节功能，提高临床疗效的作用。

该研究从统计学角度出发，运用中药频数性味归经分析、关联规则分析、聚类分析、网络链接分析等方法对中药内服治疗成人DRF 的用药规律进行数据挖掘，获得了总体宏观用药规律以及核心药物组成。研究结果表明，其用药归经以肝、脾、心、肾经为主，甘、苦、辛并用，药性以温性药居多，以补血、活血、化瘀、续筋接骨为主要法则，核心药物组成与现代药理学研究结果相得益彰。该研究将现代统计学方法与中医药传统理论充分结合，便于深入挖掘发现中药配伍间潜在共性及方剂组方规律，但此类研究仍需在科学实验中不断丰富，在临床实践中不断印证，以期对中医药现代化有所裨益。