利培酮对未成年精神障碍患者糖脂代谢影响的Meta 分析*

杨 潞，安奕舟，刘雪梅，胡昌华，曾令高

（1. 西南大学药学院，重庆 400715； 2. 重庆市食品药品检验检测研究院·国家药品监督管理局麻醉精神药品质量监测重点实验室，重庆 401121）

我国首份未成年群体精神障碍流行病学调查报告表明，6～16 岁在校学生群体中精神疾病总患病率为17.5%。目前药物是精神疾病的主要治疗方式［1］，然而，精神药物超药品说明书处方率高达70.15%［2］，但其在儿童和青少年中的有效性和安全性尚未明确，因此其使用抗精神病药物仍存争议。利培酮为第2 代抗精神疾病药物，使用率约占未成年患者抗精神病药物的70%［3］。美国食品和药物管理局不良反应事件报告系统数据显示，对于使用利培酮的未成年患者，男性乳腺发育发生率位列第1（14%），其次是体质量增加（11%）。利培酮不仅会引起未成年患者体质量增加、肥胖、脂代谢紊乱等代谢不良反应，还会导致机体免疫系统受损，给患者及其家庭带来较大的经济和心理负担，不容忽视，但目前尚缺乏相关系统评价。鉴于此，本研究中对未成年（＜18 岁）精神障碍患者经利培酮治疗后发生的代谢不良反应进行Meta 分析，以充分评估、权衡利培酮潜在引起代谢疾病的危险因素，保证未成年精神障碍患者的用药安全。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献/研究检索策略

选择Web of Science、ScienceDirect、PubMed、维普、中国知网和美国临床试验数据库（ClinicalTrials），中文检索关键词为“利培酮”“儿童及青少年”“精神障碍”“随机对照试验”，英文检索关键词为“risperidone”“adolescents”“mental disorders”“RCT”，以主题词与自由词结合为检索主要方式，检索时限为各数据库自建库起至2022年12月。

1.2 文献/研究纳入标准与排除标准

纳入标准：研究对象均为经《国际疾病分类（第10版）》（ICD - 10）、《美国精神病诊断与统计手册（第4 版）》（DSM-Ⅳ）、《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》（CCMD3）、学龄儿童情感障碍和精神分裂症量表（KSADS - P）等标准确诊的精神障碍患者，年龄＜18 岁，性别不限；研究类型均为公开发表的随机对照试验（RCT）；干预措施为利培酮单药治疗，对照措施为使用安慰剂或其他抗精神疾病药物；结局指标包括①总胆固醇（TC），②三酰甘油（TG），③低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），④高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），⑤血糖（Glu），⑥体质量，⑦食欲增加。

排除标准：综述、二次研究、病例个案、会议报告、无全文内容、重复发表及非RCT 的文献；动物实验；文献中组间基线资料有明显差异、可比性低。

1.3 文献/研究筛选与数据提取

文献筛选由2名研究人员按标准独立进行，如有歧义，由第3名研究人员裁决。提取数据包括作者姓名、文献发表年份、病例数、干预方式、疗程、结局指标等。

1.4 文献/研究质量评价

应用Cochrane 推荐的第二版偏倚风险评估工具评价文献质量，内容涉及随机化过程、偏离既定干预措施、结局数据缺失、结局测量及选择性报告结果的偏倚，按程度均分为低风险、有一定风险及高风险。

1.5 统计学处理

采用Rev Man 5.4 统计学软件分析。二分类变量以相对危险度（RR）、95%置信区间（CI）表示；连续性变量以均数差（MD）、95%CI表示。根据各研究结果间的统计学异质性，选择固定/随机效应模型分析。采用逐一剔除法进行敏感性分析，采用倒漏斗图评估发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献/研究检索结果及基本信息

初筛得文献1 849篇、相关研究2项，按标准筛选并进一步阅读摘要和全文，最终纳入21篇文献［4-24］和1项临床注册试验研究（ClinicalTrials. gov 网站标识符为NCT01050582），筛选流程见图1。共涉及患者1 745 例，其中试验组943 例，对照组802 例。详见表1（其中T 为试验组，C为对照组；结局指标同1.2项）。

表1 纳入文献/研究基本信息Tab.1 Basic information of included papers/researches

图1 文献/研究筛选流程Fig.1 Flowchart of paper and research screening

2.2 纳入文献/研究的质量评价

偏倚分析结果显示，纳入文献及研究随机化过程项均为低风险；干预分配项，5篇/项有一定风险，17篇/项为低风险；结局数据缺失项，3 篇/ 项为高风险，3 篇/项有一定风险，16 篇/项为低风险；结局数据测量项均为低风险；选择性报告项，1篇/项有一定风险，21篇/项为低风险。整体偏倚分析显示，3 篇［14-15，18］为高风险，7 篇［11-12，16，19-21，23］和1 项研究有一定风险，11篇［4-10，13，17，22，24］为低风险。详见图2。

图2 纳入文献/研究的风险评估Fig.2 Risk assessment of included papers/researches

2.3 Meta 分析结果

体质量增加：共10 篇文献［4-9，11，13-14，22］及1 项研究报道。各研究间无统计学异质性（I2=18%，P=0.28），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组体质量增加发生率明显高于对照组［RR= 2.33，95%CI（1.70，3.20），P＜0.000 01］。亚组分析结果显示，试验组住院患者［RR= 2.15，95%CI（1.49，3.12），P＜0.000 1］、试验组门诊患者［RR= 3.03，95%CI（1.67，5.49），P=0.000 3］体质量增加发生率均明显高于对照组相应亚组。详见图3。

图3 两组体质量增加发生率的Meta分析森林图Fig.3 Meta - analysis forest plot of the incidence of increased body mass in the two groups

生化指标：对纳入文献/研究中的生化指标（血糖、血脂等）采用梅斯医学计算工具统一度量单位后进行Meta 分析。除TC 外其余指标异质性均较大（I2＞50%），采用随机效应模型分析。结果显示，试验组TC升高发生率明显高于对照组（P＜0.05）；亚组分析显示，门诊患者TG 升高发生率明显高于对照组相应亚组（P＜0.05）。详见表2（P，P'，P″分别为试验组、门诊亚组、住院亚组与对照组及相应亚组比较的统计学结果）。

表2 组间生化指标比较Meta分析Tab.2 Meta-analysis of biochemical index comparison between groups

食欲增加：有7 篇文献［13，15，17，19-20，23-24］报道。各研究间无统计学异质性（I2=39%，P=0.13），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组食欲增加发生率明显高于对照组［RR= 1.51，95%CI（1.07，2.12），P= 0.02］。亚组分析结果显示，试验组住院患者［RR= 2.11，95%CI（0.97，4.61），P=0.06］、试验组门诊患者［RR=1.25，95%CI（0.95，1.63），P=0.11］食欲增加发生率与对照组相应亚组无明显差异。详见图4。

图4 两组食欲增加发生率的Meta分析森林图Fig.4 Meta-analysis forest plot of the incidence of increased appetite in the two groups

2.4 敏感性分析

4 篇文献结局指标敏感性分析结果异常，通过逐一剔除法分析后发现异质性来源。详见表3。

表3 敏感性分析结果Tab.3 Results of the sensitivity analysis

2.5 发表偏倚分析

对报道体质量增加结局指标的偏倚分析结果显示，倒漏斗图分布不对称，且图外也有点存在，表明研究可能存在发表偏倚。详见图5。

图5 体质量增加的偏倚分析倒漏斗图Fig.5 Inverted funnel plot of bias analysis of increased body mass

3 讨论

非典型抗精神病药物已被应用于临床未成年患者精神障碍疾病的治疗［25］。2010年3月，美国FDA 批准了阿立哌唑、奥氮平、喹硫平和利培酮用于10～17岁双相情感障碍及13～17 岁精神分裂症患者的临床治疗，此外，阿立哌唑［26］和利培酮还被批准用于6～17 岁行为异常和智力残疾患者的临床治疗［27］。但药物引起的不良反应发生频率也较高［28］，因缺乏相关的临床试验，在未成年患者中使用抗精神病药物一直存在争议。

本研究纳入文献和研究结果显示，与对照组比较，试验组患者体质量增加发生率及TC 升高发生率、食欲增加发生率明显升高（P＜0.05）。亚组分析结果显示，试验组住院、门诊患者体质量增加发生率均明显高于对照组相应亚组，且门诊患者TG 升高发生率明显高于对照组相应亚组（P＜0.05），而试验组两亚组食欲增加发生率均与对照组相应亚组无明显差异（P＞0.05），即食欲增加与就诊方式无关。研究表明，与成年患者比较，未成年患者的体质量增加更大，且初治患者增幅更明显［29］。因此，应重视非典型抗精神病药物对未成年群体体质量增加的作用。

血糖、血脂各指标水平则变化不一，其中试验组TC升高发生率及门诊亚组患者TG 升高发生率均明显高于对照组及相应亚组（P＜0.05），试验组（及其亚组）与对照组（及相应亚组）其余指标比较均无统计学差异（P≥0.05）。另有研究发现，18 种抗精神疾病药物引发的代谢方面不良反应，均对TC，TG，Glu，HDL - C，LDL-C指标有影响，且影响程度差异较大［30］。

维持体质量需依靠能量摄入和消耗的动态平衡，显而易见，利培酮给药后打破了该平衡，影响患者服药顺应性，继而影响药效。药品不良反应对处于发育状态的未成年人的伤害更甚于成年人，且前两者对身体形象和自尊的负面影响更敏感，更易受代谢不良反应的困扰，严重者甚至会自行停药。儿童期的代谢异常与肥胖强烈预示着成年期的肥胖、代谢综合征、心血管疾病、骨关节炎和恶性肿瘤发生风险，因此更应该关注未成年精神障碍群体，从饮食、运动、心理等多方面科学合理调节，同时密切监测利培酮引起的代谢副反应，以便及时发现问题并积极解决。

本研究也存在以下局限性，首先，在未成年患者中使用抗精神病药物仍存在争议，且在临床试验中状况多发；其次，由于信息不充分，无法收集有关治疗剂量和治疗持续时间影响的数据；最后，患有精神疾病的未成年患者需要长期治疗，而本研究中纳入文献及研究疗程较短。后续需克服以上不足，继续在临床监测利培酮对未成年患者代谢的长期影响。