理气活血软坚方治疗气滞血瘀型口腔黏膜下纤维性变疗效研究

邯郸市口腔医院

刘 洁 王双双△ 都广艳△△ 郝云静△ 江 丹△ 杜士卜△(邯郸 056001)

提要 目的：研究理气活血软坚方治疗气滞血瘀型口腔黏膜下纤维性变(OSF)的临床疗效及对患者血清白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的影响。方法：将40例OSF的患者按就诊顺序随机分为2组，对照组20例予丹参滴丸常规治疗，治疗组20例气滞血瘀型患者应用理气活血软坚方治疗，2组均治疗3个月。比较2组临床疗效及2组病例治疗前后张口度的变化，观察2组治疗前后IL-1β、TNF-α含量变化。结果：治疗组愈显率65.00%、有效率90.00%，对照组愈显率35.00%、有效率75.00%，治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。2组治疗后患者的张口度均较治疗前有所缓解，治疗组效果更好(P<0.05)。2组治疗后IL-1β、TNF-α含量均较本组治疗前下降(P<0.05)，且治疗组下降更为明显(P<0.05)。结论：理气活血软坚方治疗气滞血瘀型OSF，可降低IL-1β、TNF-α含量，抑制成纤维细胞胶原的合成，临床疗效较好。

口腔黏膜下纤维性变(OSF)也称之为口腔黏膜下纤维化，是由咀嚼槟榔引起的一种慢性、进行性、具有癌变倾向的口腔黏膜疾病[1-2]。临床上表现为口腔黏膜灼痛，进食刺激性食物疼痛，口腔黏膜失去弹性或黏膜下纤维条索形成，进行性张口受限，吞咽困难等，又加之有癌变倾向，患者身心异常痛苦。笔者基于此类患者多伴有舌质紫黯、瘀斑瘀点的情况，认为气滞血瘀是其基本病机，应用理气活血软坚方治疗气滞血瘀型OSF，并与临床常规方法治疗进行对照研究，观察临床疗效及对患者血清白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据2000年出版的《口腔黏膜病学》[3]提出的OSF的诊断标准，排除同时患有其他全身性疾病，40例OSF的患者为我院及河北省中医院口腔科门诊的就诊患者，按就诊顺序随机分为2组。治疗组20例，男13例，女7例；年龄21～43岁，平均(25.6±2.23)岁；病程6～18个月，平均(10.3±2.7)个月。对照组 20例，男14例，女6例；年龄 22～45岁，平均(24.9±3.06)岁；病程7～16个月，平均(10.7±2.5)个月。2组间性别、年龄、病程及治疗前各项观察指标比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 中医辨证[4]证属气滞血瘀型的主症：口腔黏膜苍白或灰白、发硬、灼痛，张口受限，情绪不畅，口干咽苦。舌质偏黯或偏紫、舌旁或见瘀点、苔薄白，脉弦或涩。

1.3 治疗方法 2组患者治疗前均需卫生宣教，戒除咀嚼槟榔习惯是首要的治疗措施，避免刺激因素，如烟、酒、辛辣食物，饮食清淡，保持乐观心态等。

1.3.1 对照组：丹参滴丸(天士力医药股份有限公司，国药准字Z10950111)，每次10丸，每日3次于患处含服；维生素A软胶囊 (青岛双鲸药业股份有限公司，国药准字H37023082) 5 000 IU，每日1次口服；2.5%积雪苷霜软膏(海南普利制药有限公司，国药准字Z46020054)1 g，每日3次，饭后30 min局部涂抹。

1.3.2 治疗组：理气活血软坚方治疗。治法：理气活血、化瘀软坚。方药组成：丹参12 g，柴胡9 g，当归10 g，熟地黄12 g，川芎8 g，白芍12 g，桃仁9 g，红花6 g，郁金、枳壳、威灵仙各9 g。水煎200 mL分2次口服，日1剂。

1.3.3 疗程：2组均1个月为1疗程，连续治疗3个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 观察2组患者治疗前后IL-1β、TNF-α含量变化：采集患者静脉血4 mL，3 000 r/min离心20 min取分离出的血清0.5 mL，采用流式细胞仪 (NAVIOS型，BECKMAN COULTER) 免疫荧光法检测血清IL-1β和TNF-α含量；试剂盒购自江西赛基生物技术有限公司，赣械注准20192400359。

1.4.2 观察2组患者治疗前后张口度的变化

1.5 疗效标准[5]痊愈：张口度恢复至>30 mm或恢复至正常，口腔黏膜弹性恢复，黏膜苍白消失，口腔黏膜下纤维条索消失，灼痛及进食烧灼痛消失，黏膜“发紧”症消失(可鼓颊或吹口哨)。显效：张口度部分恢复(恢复量>20 mm或恢复至>25 mm)，口腔黏膜弹性增加、黏膜苍白程度下降/消失，口腔黏膜下纤维条索减少，灼痛及进食烧灼痛减轻/消失，黏膜“发紧”症减轻或消失。好转：张口度少量恢复(恢复量>10 mm或恢复至>20 mm)，口腔黏膜弹性增加，黏膜苍白程度下降，口腔黏膜下纤维条索减少，灼痛及进食烧灼痛减轻，黏膜“发紧”症减轻。无效：张口受限无改善(恢复量<10 mm或恢复至<15 mm)，出现癌变，口腔黏膜弹性无改善，黏膜苍白程度无改善，口腔黏膜下纤维条索无减少，灼痛及进食烧灼痛无缓解，黏膜“发紧”症无改善。

1.6 统计方法 所有数据采用SPSS16.0软件进行统计学分析，计量资料以¯x±s表示，采用配对和成组t检验进行组内和组间比较；计数资料用频数和百分率表示，组间率的比较采用四格表χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后张口度情况比较 经过治疗，2组患者的张口度均较治疗前有所缓解，治疗组效果更为显著(P<0.05)。详见表1。

表1 2组患者治疗前后张口度比较

2.2 2组临床疗效比较 治疗组20例中痊愈、显效13例，愈显率65.00%；有效18例，有效率90.00%。对照组20例中痊愈、显效7例，愈显率35.00%；有效15例，有效率75.00%。2组愈显率、有效率比较经χ2检验，治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 2组临床疗效情况 [例(%)]

2.3 2 组治疗前后IL-1β及TNF-α含量情况比较 治疗前，治疗组与对照组IL-1β、TNF-α含量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组IL-1β、TNF-α含量均较本组治疗前下降(P<0.05)，且治疗组IL-1β、TNF-α含量下降较对照组更为明显(P<0.05)。详见表3。

表3 2 组治疗前后 IL-1β、TNF-α含量情况比较

3 讨论

世界卫生组织将OSF列为口腔潜在恶性疾病。其临床症状主要包括口腔黏膜灼痛、进食刺激性食物灼痛、黏膜发紧导致不能鼓颊或吹口哨，张口受限，也可能出现舌活动受限伴吞咽困难、口齿不清发音困难、口干、味觉减退、舌麻木等。笔者临床发现所有患者有咀嚼槟榔的习惯。槟榔作为一种咀嚼嗜好品，在我国的湖南、海南、台湾地区，以及印度、巴基斯坦、越南等东南亚国家应用广泛。OSF常出现上皮组织异常增生或萎缩，纤维下层胶原出现堆积和变性，微血管出现扩张、充血，后期表现为堵塞，患者多伴有舌质黯红或偏紫、舌旁或见瘀点，故此基本病机为瘀血阻络，气血郁滞。

西医学治疗此病，首要考虑是减轻病灶部位的炎症反应、防止纤维下层胶原聚合并分解已堆积的胶原，促进病变区域血管生成和修复损伤血管[6]。近来研究发现槟榔含有高浓度铜，铜介导了OSF基因畸变的发病机制。另外，细胞因子在OSF发病中的作用亦逐渐引起学者重视。细胞因子是一种多肽类细胞调节物质的总称，包括白细胞介素、干扰素、生长因子、肿瘤坏死因子等，细胞因子主要由外周的免疫细胞合成，在人体免疫调节中发挥着重要作用。槟榔提取物可刺激体外培养的口腔角质形成细胞分泌产生与纤维化有关的细胞因子如转化生长因子-β1(TGFβ1)、TNF-α等，这些细胞因子对成纤维细胞(FB)的增殖有明显的促进作用，并能促进FB合成Ⅰ、Ⅲ型胶原和糖胺多糖，而且能调节其他细胞因子的产生和分泌，在纤维化过程中起重要作用。OSF血清中促纤维化细胞因子IL-1β、TGFβ1、TNF等水平明显增高。

临床上常规疗法为：含服复方丹参滴丸或局部注射丹参治疗OSF，丹参能扩张血管，改善局部缺血状况，诱导病变区毛细血管增生，丹参主要成分为酚性酸，是一种水溶性酸类物质，丹参酚性酸对FB的增殖具有抑制作用，可以阻碍胶原的合成，还可以促进FB凋亡和胶原的降解[7]。维生素A具有维持上皮组织正常功能，参与体内氧化过程。积雪苷霜软膏主要成分是积雪草总苷，具有促进创伤愈合作用。该研究对照组患者予常规治疗，有效率75%(15/20)，治疗后患者的张口度较治疗前有所缓解，但临床发现此疗法远期效果欠佳，该病症状反复，急性发作的间隔期变短，中医学认为，气为血帅，气行则血行，笔者认为虽然中成药丹参滴丸有活血化瘀之功，但没有理气之效，导致临床疗效欠佳，故治疗此病应该气血同调为宜。

治疗组气滞血瘀型患者应用理气活血软坚方治疗，有效率90.00%(18/20)，治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。2组治疗后患者的张口度均较治疗前有所缓解，治疗组效果更为显著(P<0.05)。气滞血瘀型OSF中医病因病机是由于毒邪郁积于口腔局部引起气机不畅，血液运行受阻，气血失和，瘀血留滞加之外邪毒气(槟榔)乘虚而入致本病；其治法：理气活血、化瘀软坚，方中丹参功善活血祛瘀，性微寒而缓，能祛瘀生而不伤正，《本草便读》云：“丹参，功同四物，能祛瘀以生新，善疗风而散结。”现代研究发现：其药理作用能改善微循环，促进血液流速，促进细胞再生，有抗纤维化作用。此外还具有抗炎抗过敏的作用，对金黄色葡萄球菌、多种杆菌、某些癣菌以及钩端螺旋体有不同程度的抑制作用。柴胡疏肝解郁、升举阳气。川芎活血行气、辛散温通、活血化瘀，又能行气止痛，现代医学研究表明其化学成分主要是川芎嗪，它可扩张血管改善微循环，能抑制多种杆菌，有抗组织胺的作用。桃仁活血化瘀，入心肝血分，善泄血滞，祛瘀力强，为治疗多种瘀血阻滞病证的常用药，桃仁中的苦杏仁苷有抗纤维化的作用。红花辛散温通，为活血化瘀之要药，常与当归、川芎、桃仁等相须为用，其含有的红花黄色素能抑制血小板聚集，增加纤维蛋白溶解，降低全血黏度，有免疫抑制作用，红花醇提取物和水提取物有抗炎作用。当归辛行温通，为活血行瘀之要药。熟地黄甘温质润，补血养阴、填精益髓，补阴益精以生血，为养血补虚之要药。白芍养血敛阴，收敛肝阴以养血，现代医学研究发现白芍能促进巨噬细胞的吞噬功能，抑制外周T淋巴细胞，调节细胞免疫功能。郁金行气解郁，既能活血，又能行气，现代医学研究表明郁金有抑制细胞纤维化作用，对多种细菌有抑制作用。枳壳辛行苦降，善破气除痞、消积导滞。威灵仙辛散温通，具有软坚之功[8]。

理气活血软坚方治疗气滞血瘀型OSF，既活血行瘀又养血补气，降低IL-1β、TNF-α含量，抑制成纤维细胞胶原的合成，增强肌体免疫功能，标本兼治进而提高临床疗效，减少复发。