阿加曲班治疗急性脑梗死的临床研究

王宁，秦利，孟剑

江苏省宿迁市泗洪医院神经内科，江苏宿迁 223900

急性脑梗死是由各种原因引起的脑组织急性缺血坏死，从而出现神经功能缺损的临床综合征。20%~40%的急性脑梗死会形成为进展性脑梗死[1]。其中大动脉粥样硬化性脑梗死因大多合并责任动脉的狭窄和不稳定斑块更易形成进展性脑梗死，血小板功能亢进和凝血功能亢进及炎症反应等亦参与进展性脑梗死形成的机制[2]。急性脑梗死在时间窗或组织窗内首选静脉溶栓或取栓治疗是明确的，但在时间窗或组织窗外的患者抗栓治疗目前大多倾向抗血小板治疗，2005年阿加曲班在我国批准用于急性脑梗死的抗凝治疗，但阿加曲班在急性脑梗死的治疗中仍存在分歧[3]，尤其是阿加曲班联合双重抗血小板治疗急性大动脉粥样硬化性脑梗死的报道较少。本研究选取2019年1月—2022年6月在泗洪医院神经内科住院治疗的急性大动脉粥样硬化性脑梗死46例为研究对象，应用阿加曲班联合阿司匹林、氯吡格雷进行治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在本院神经内科住院的急性大动脉粥样硬化性脑梗死90例为研究对象，根据不同的治疗方法分为研究组（46例）与对照组（44例）。研究组中年龄55~77岁，平均（63.36±9.65）岁；发病时间10.6~35.5 h，平均（23.58±10.13）h。对照组中年龄56~75岁，平均（62.89±10.12）岁；发病时间10.3~36.2 h，平均（24.18±12.32）h。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①急性脑梗死诊断明确患者；②符合急性脑卒中Org 10172治疗试验（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment, TOAST）分型的大动脉粥样硬化性脑梗死的标准患者；③发病至治疗时间在48 h内患者。

排除标准：①血小板减少性紫癜、血友病及其他凝血功能障碍等出血性患者；②心源性脑栓塞患者；③严重心、肝、肾等功能不全的患者；④精神障碍患者或不能配合随访患者。

1.3 方法

对照组采用阿司匹林（国药准字HJ20160685，规格：100 mg，1次/d，100 mg/次，口服）联合氯吡格雷（国药准字H20056410，规格：75 mg，1次/d，75 mg/次，口服）双重抗血小板治疗，联合用药疗程为21 d，之后改为氯吡格雷单独抗血小板治疗。研究组在对照组基础上加用阿加曲班（国药准字H20203279，规格：20 mL∶10 mg）治疗，阿加曲班60 mg/d匀速泵入，维持2 d，之后的5 d给予阿加曲班10 mg/12 h泵入，一次静脉泵入时间为3 h，阿加曲班用药总疗程为7 d。两组患者均给予调脂稳定斑块、改善侧支循环等治疗。

1.4 观察指标

观察两组患者治疗前及治疗后7、14、90 d的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）评分以评价患者神经功能缺损程度（评分范围：0~42分，评分越高提示神经功能缺损越严重），根据改良Rankin量表（Modified Rankin Scale, MRS）评分评价患者日常生活能力（评分范围：0~5分，评分越高表示日常独立生活能力越差），以NIHSS评分增加≥2分为进展性脑梗死的判定标准，以MRS评分≥3分为残障的判定标准，比较两组患者14 d内进展性脑梗死的发生率和90 d内的残障率。观察两组患者在治疗前及治疗后7 d的凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）和纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）及14 d内脑出血、消化道出血等出血事件的发生率。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数（n）或率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者NIHSS评分及MRS评分比较

治疗后，两组NIHSS评分、MRS评分均较治疗前降低，且研究组NIHSS评分、MRS评分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者NIHSS评分、MRS评分比较[(±s)，分]

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

时间治疗前治疗后7 d治疗后14 d治疗后90 d NIHSS评分研究组（n=46）11.73±2.31（8.62±1.96）*（6.27±1.35）*（3.18±0.92）*对照组（n=44）11.56±2.36（10.02±2.23）*（9.58±2.09）*（6.34±1.32）*t值0.345 3.167 8.963 13.223 P值0.730 0.002<0.001<0.001 MRS评分研究组（n=46）3.60±0.35（2.23±0.26）*（1.74±0.19）*（0.92±0.08）*对照组（n=44）3.58±0.63（2.86±0.51）*（2.09±0.58）*（1.83±0.21）*t值0.187 7.430 3.881 27.391 P值0.851<0.001<0.001<0.001

2.2 两组患者进展性脑梗死的发生率及残障率比较

治疗后14 d，两组进展性脑梗死及残障发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者进展性脑梗死及残障发生率比较（%）

2.3 两组患者PT、APTT、FIB比较

治疗后7 d，两组PT、APTT均较治疗前延长，FIB均较治疗前降低，但均在正常范围，且两组间治疗后7 d的PT、APTT、FIB比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 两组患者PT、APTT、FIB比较(±s)

表3 两组患者PT、APTT、FIB比较(±s)

组别研究组（n=46）对照组（n=44）t值P值PT（s）治疗前10.52±1.38 10.83±1.72 0.945 0.347治疗后7 d 12.86±2.06 12.36±1.80 1.223 0.224 APTT（s）治疗前24.16±3.68 24.87±4.10 0.865 0.389治疗后7 d 29.53±2.37 28.96±3.79 0.859 0.392 FIB（g/L）治疗前2.86±0.85 2.77±0.82 0.501 0.610治疗后7 d 2.78±0.79 2.70±0.86 0.459 0.646

2.4 两组患者出血性疾病的发生率比较

研究组有1例发生尿道出血；对照组有1例发生牙龈出血，经对症处理后均好转,均无脑出血、消化道出血等发生，两组出血性疾病的发生率比较（2.17% vs 2.27%），差异无统计学意义(χ²=0.467，P=0.494)。

3 讨论

大动脉粥样硬化性脑梗死是缺血性脑卒中常见类型，其颈内大动脉或颅底较大动脉存在大于50%的粥样硬化性狭窄或闭塞[4]。其发病及进展加重机制包括动脉内膜增厚、血管狭窄及血小板在局部的聚集粘附等引起原位血栓形成、堵塞穿支动脉[5]；低灌注/栓子清除下降致动脉栓塞等，上述病变均可引起相应大脑动脉供血区脑组织缺血性坏死，此外凝血功能障碍、脑侧支循环的建立不良导致脑灌注不足和炎症反应也是造成脑细胞死亡的重要原因[6-7]。

针对急性大动脉粥样硬化性脑梗死，予以静脉溶栓及动脉取栓是明确的，但有明确的时间窗、组织窗限制，临床中仅有大约15%的患者从中获益，因此积极探寻防止急性脑梗死进展的其他有效治疗方案显得非常重要[8]。抗血小板聚集治疗大动脉粥样硬化性脑梗死是明确的，有研究提示卒中后48 h内口服阿司匹林能降低病死率及残疾率，相关研究提示阿司匹林联合氯吡格雷可减少急性缺血性卒中复发风险[9]。本研究中，研究组及对照组在治疗后的观察期内NIHSS评分、MRS评分均较治疗前降低（P<0.05），提示双联抗血小板治疗急性大动脉粥样硬化性脑梗死能一定程度降低患者神经功能缺损水平、提高患者自理能力，与上述相关研究结果一致。究其原因，阿司匹林、氯吡格雷分别从不同的位点联合抗血小板聚集。阿司匹林通过抑制环加氧酶从而减少血栓素的释放，进而抑制血小板作用；氯吡格雷通过作用于血小板膜上的ADP受体，从而发挥抗血小板聚集作用[10]。

但在临床实践中，抗血小板聚集治疗，临床效果并非都理想，因为急性脑梗死包括急性大动脉粥样硬化性脑梗死的病因非常复杂，凝血功能异常和炎症反应也是引发脑细胞坏死及脑梗死进展加重的重要原因[11]。缺血性卒中急性期抗凝可降低卒中复发率，但同时也会增加出血事件的风险，而限制了抗凝药物的临床应用。方成[12]研究讨论阿加曲班辅助治疗急性脑梗死（acute cerebral infarction,ACI）的疗效，结果显示观察组患者的临床总有效率较对照组高（P<0.05）；治疗后,两组患者中国卒中量表（Chinese Stroke Scale, CSS）、NIHSS评分均较治疗前降低，且观察组较对照组更低（P<0.05）；治疗后，两组患者Barthel指数（Barthel Index, BI）评分均较治疗前升高，且观察组高于对照组（P<0.05），表明ACI患者采用阿加曲班辅助进行治疗，可有效改善其脑组织功能以及神经功能，提高患者的日常生活质量。本研究组在治疗后的观察期内NIHSS评分、MRS评分均低于对照组（P<0.05）。究其原因，研究组中阿加曲班作为一种直接凝血酶抑制剂，能高度选择性地与凝血酶完全可逆性地结合并灭活其活性，从而抑制由凝血酶催化或诱导的反应，进而发挥抗凝作用，阿加曲班还有抗炎和抗病毒等抗凝以外的药理作用。相比其他抗凝药物，阿加曲班具有起效快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性等优点，出血事件报道较少，且未见肝素诱导性血小板减少的相关报道。这些都为阿加曲班在急性脑梗死的临床应用提供了药理基础。

大动脉粥样硬化性脑梗死的多种发病机制为抗凝联合抗血小板聚集治疗提供了可能的理论基础。牟凤群等[13]研究了老年急性脑梗死患者应用阿加曲班治疗的临床疗效和安全性，对实验组采用阿加曲班注射液治疗，结果显示在治疗后21 d，两组NIHSS评分、BI指数评分、90 d功能残障程度比较，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后，两组出血发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05），表明阿加曲班在急性脑梗死老年患者的治疗中能有效改善神经功能，减轻致残程度，且安全可靠。本研究显示治疗后14 d内，研究组进展性脑梗死发生率为4.35%，对照组进展性脑梗死发生率为22.73%，两组进展性脑梗死的发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后90 d内，研究组残障率为6.52%，低于对照组残障率的25.00%（P<0.05），提示阿加曲班联合阿司匹林、氯吡格雷治疗能降低患者病情的严重程度，减少进展性脑梗死的发生率和残障率,改善患者预后，且出血风险未见增加，与相关研究结果相符。关于阿加曲班联合抗血小板药物的疗效及安全性已由相关研究证实：我国一项回顾性研究针对急性轻型后循环缺血性卒中（NIHSS≤10分）患者发现，阿加曲班联合双重抗血小板短期治疗，能改善早期神经功能恶化且安全，所有患者均未发生症状性颅内出血[14]。日本的一项研究结果显示了阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作是安全的，无症状性颅内出血发生[15]。

综上所述，阿加曲班联合阿司匹林、氯吡格雷治疗急性大动脉粥样硬化性脑梗死有效且安全，为超过血管内治疗时间窗或组织窗的急性脑梗死患者提供了可参考的治疗选择。本研究所选的患者NIHSS评分均在15分以下，当然对NIHSS评分更高的急性脑梗死患者，因其脑梗死本身出血转化风险高，该治疗是否会增加出血风险有待更进一步的临床研究。