靶向PD-L2—RGMb克服微生物组相关的免疫治疗耐药性

在免疫检查点抑制剂治疗期间，肠道菌群是抗肿瘤免疫的重要调节因素，目前已在小鼠中鉴定了几种对免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应具有促进作用的细菌。此外，移植来自反应者的粪便标本可以提高黑色素瘤患者抗PD-1 治疗的疗效。然而，粪便移植所增加的疗效是变化的，且肠道细菌如何促进抗肿瘤免疫的机制仍不清楚。在这里，研究人员表明肠道微生物组下调PD-L2 表达及其结合伴侣反义导向分子b（RGMb）以促进抗肿瘤免疫，并鉴定了介导这种效应的细菌种类。PD-L1 和PD-L2 共用PD-1 作为结合伴侣，但是PD-L2 还可以结合RGMb。本研究证明阻断PD-L2-RGMb的相互作用，可以克服微生物组依赖的对PD-1通路抑制剂的耐药性。抗体介导的PD-L2-RGMb 通路的阻断或T 细胞中RGMb 的条件性缺失与抗PD-1 或抗PD-L1 抗体的结合，在对单独使用抗PD-1 或抗PD-L1 治疗无反应的多种小鼠肿瘤模型中，可促进抗肿瘤反应（无菌小鼠、抗生素治疗小鼠，甚至是将治疗无反应患者的粪便样本建群的小鼠）。这些研究将PD-L2-RGMb通路的下调确定为一种特异的机制，通过这种机制，肠道菌群可以促进对PD-1 检查点阻断的反应。该结果还定义了一种潜在有效的免疫学策略，用于治疗对PD-1免疫疗法无反应的患者。

（来源：Nature，2023.https：//doi.org/10.1038/s41586-023-06026-3. 赵林编译）