中药溻渍法治疗糖尿病足溃疡的系统评价和Meta分析△

董学宇，李友山，谢存香，陈润铭，安 琪，张锦楠，陈宇欢，张 硕

北京中医药大学东直门医院周围血管科，北京 100700

糖尿病足溃疡属于脱疽的范畴，是目前临床常见的糖尿病并发症，是指因糖尿病神经病变、周围血管病变及细菌感染而导致的以足部疼痛、溃疡及坏疽为表现的一种疾病[1]。研究表明，中国糖尿病足溃疡的发病率为4.1%[2]，50岁以上糖尿病患者糖尿病足溃疡的发病率高达8.1%[3]，每年因糖尿病足溃疡死亡的患者比例高达11%，截肢患者的病死率更是高达22%[4]，因此，治疗糖尿病足溃疡是降低糖尿病患者病死率的关键。目前，中医药越来越多地被运用于改善糖尿病足溃疡患者的临床症状，并且逐步拥有特色学科优势[5]。溻渍法是一种常用的中医药外治法，明代陈实功所著的《外科正宗》将其作为糖尿病足溃疡的一种有效治疗方法，尤其是在控制感染和创面愈合两个方面的疗效突出。中华中医药学会外科分会制定的《糖尿病足溃疡中医循证临床实践指南》[6]也将中药溻渍法作为糖尿病足溃疡的可选治疗方案之一。本研究系统评价了中药溻渍法对糖尿病足溃疡的临床疗效，旨在为糖尿病足溃疡的临床治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过计算机系统性检索中国知网、维普、SinoMed、PubMed、the Cochrane Library、Embase等数据库，搜索关于中药溻渍法治疗糖尿病足溃疡的随机对照试验，检索时限从建库至2021年3月5日。中文检索词包括糖尿病足溃疡、中药溻渍法、中药湿敷、随机对照试验等；英文检索词包括traditional Chinese medicine stain method、wet compress of traditional Chinese medicine、diabetic foot等。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：（1）选择采用中药溻渍法治疗糖尿病足溃疡的随机对照试验，无论其是否使用盲法。（2）所有患者经检查均符合《中国糖尿病足防治指南（2019年版）（Ⅰ）》[7]中的西医诊断标准及《内科学》[8]中的中医诊断标准，Wagner分级为1～3级[9]。（3）试验组患者创面使用被中药药液浸泡的纱布充分湿敷或泡洗，对照组患者采取西医基础治疗和抗生素湿敷。（4）主要结局指标是临床疗效、创面愈合时间，其中，参照《中药新药临床研究指导原则》[10]并结合糖尿病足溃疡的特点制定临床疗效评价标准，其中，创面面积轻度缩小为有效；创面基本愈合为痊愈；创面面积明显缩小为显效；创面面积未见缩小或略有缩小，甚至扩大为无效。显愈率=（显效+痊愈）例数/总例数×100%；有效率=有效例数/总例数×100%。溃疡面愈合时间（healing time of ulcer surface，HT）指糖尿病足溃疡创面完全愈合所需的时间。次要结局指标包括C反应蛋白水平、内皮素水平、疼痛评分。排除标准：（1）非随机对照试验；（2）重复发表的文献、个案报道、综述、动物实验、会议记录等；（3）有效数据缺失且经联系作者亦无法获取的文献；（4）病例数量少于30例的文献。

1.3 文献筛选、数据提取及质量评价

由2名独立的研究员按照文献的纳入和排除标准筛选文献，提取数据；若存在分歧，则由第3位更高一级的研究员裁定。提取内容包括第一作者的姓名、文献的发表时间、文献所纳入的患者数量、病程、性别比例、发病年龄、干预时间、干预措施、评价指标等，并记录排除该文献的原因。由2名研究者独立进行偏倚风险的评价，若存在分歧，则由第3位更高一级的研究员裁定。依据Cochrane 系统评价标准并采用Begg's 秩相关法对各文献潜在的发表偏倚进行评估。

1.4 统计学方法

应用Review Manager 5.3软件进行Meta 分析和系统评价。采用均数差（mean difference，MD）和比值比（odds ratio，OR）作为效应指标，区间估计采用95%置信区间（confidence interval，CI）表示。采用χ2检验和I2检验对各研究进行异质性检验，P＞0.10或I2≤50%被定义为研究结果之间不存在异质性，使用固定效应模型合并数据并进行分析；反之，则使用随机效应模型对效应量进行加权合并，减少异质性对结果的影响，并进一步分析研究结果存在异质性的原因。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究选择及其特征

通过初步检索，共筛选出199篇相关文献，去除重复文献172篇，经过阅读文章题目和摘要，筛选出27篇文献，排除动物实验、个案报道、综述、动物实验、会议记录等文献后进一步筛选出15篇。经过阅读全文并进行详细评估，共16篇文献[11-26]符合纳入标准和排除标准的研究被纳入最终的Meta 分析，16篇文献均为随机对照研究，共纳入1325例糖尿病足溃疡患者，其中，试验组673例，对照组652例。（表1）

2.2 文献质量评价

16篇文献[11-26]中，试验组和对照组患者的基本信息均衡，均采用随机方法，其中，2篇文献[17,21]采用随机数字表法进行分组，1篇文献[26]采用分层随机法进行分组，其他文献[11-16,18-20,22-25]均未对具体分组方法进行说明。16篇文献均未提及分配隐藏和盲法的具体操作，无法判断是否存在选择性报告偏倚和其他偏倚。（图1、表2）

图1 偏倚风险比例图

表2 纳入文献的质量评价

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 伤口显愈率

16篇文献[11-26]报道了伤口显愈率情况，研究之间的异质性较小（P=0.06，I2=39%），均采用随机效应模型进行分析，结果显示，试验组患者的伤口显愈率为77.7%（523/673），明显高于对照组患者的52.0%（339/652），差异有统计学意义（OR=0.25，95%CI：0.19～0.31，P＜0.01）（图2）。由于16篇文献之间仍存在异质性，故剔除任意一篇文献，结局指标并不发生改变，但在剔除钟文山和谭莉晖[24]的研究后，异质性大幅度下降（P=0.84，I2=0%），而剔除其他研究则对异质性没有明显的影响，考虑可能是由于此项研究未明确纳入和排除标准，从而导致纳入的病例不同，最终导致治疗效果的不同。

图2 试验组与对照组患者伤口显愈率的Meta分析森林图

2.3.2 有效率

16篇文献[11-26]报道了有效率情况，文献之间不存在异质性（P=0.24，I2=19%），采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组患者的有效率为94.4%（635/673），明显高于对照组患者的79.4%（518/652），差异有统计学意义（OR=4.27，95%CI：2.94～6.22，P＜0.01）。（图3）

图3 试验组与对照组患者有效率的Meta分析森林图

2.3.3 创面愈合时间

4篇文献[12,19,21,23]报告了创面愈合时间情况，文献之间存在较高的异质性（P=0.0002，I2=85%），故采用随机效应模型进行合并分析，排除样本量对研究结果产生的干扰，结果显示，试验组患者的创面愈合时间明显短于对照组患者，差异有统计学意义（RR=-8.82，95%CI：-13.88～-2.56，P=0.004）（图4），由于各研究之间的异质性仍然很高，遂逐个减少研究，观察异质性变化，在依次剔除王晓耽和陈利君[21]及谢小兰等[23]的研究后，异质性降低（P=0.73，I2=0%）。

图4 试验组与对照组患者创面愈合时间的Meta分析森林图

2.3.4 C反应蛋白

2篇文献[19,26]报告了C反应蛋白水平，共109例患者，各研究之间无明显的异质性（P=0.44，I2=0），故采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组患者的C反应蛋白水平明显低于对照组患者，差异有统计学意义（RR=-3.19，95%CI：-4.15～-2.24，P＜0.01）。（图5）

图5 试验组与对照组患者C反应蛋白水平的Meta分析森林图

2.3.5 发表偏倚

通过Egger's 法选取本研究的主要研究指标有效率进行发表偏倚分析，分析图3可知本研究纳入的文献均在95%CI内，但漏斗图中的数据不完全对称（图6），提示纳入的研究存在潜在的发表偏倚风险，可能由于大部分文献偏向于发表有阳性结果的研究。

图6 试验组与对照组患者有效率的漏斗图

3 讨论

当前，糖尿病足已然成为糖尿病患者致残率、致死率最高的并发症，成为国内外学者广泛关注的课题，根据其发病机制可分为神经性糖尿病足和缺血性糖尿病足，神经性糖尿病足主要是源于神经损伤，继而影响运动、感觉、自主神经的功能，导致肌无力、偏瘫、痛温觉和压力觉的缺失、足部损伤、皮肤干燥、微血管功能缺失。缺血性糖尿病足的发生与机体持续处于高血糖和蛋白质的非酶糖化状态相关，易出现脂代谢紊乱、血液高凝及下肢循环障碍，从而导致下肢动脉管壁增厚，管腔狭窄，同时出现微血管和微循环不同程度的障碍，造成下肢供血逐渐减少[27]。目前，西医治疗糖尿病足主要通过以下方法进行治疗：（1）控制血糖；（2）选择合适的抗生素进行抗感染治疗[28]；（3）运用下肢减压、局部清创、药物治疗、下肢血流重建等方法进行治疗[29]。

中药溻渍法作为祖国医学的传统外治方法，以其多靶点干预、个体化辨证、使用方便等特色取得了临床治疗方面的优势[30]。随着医疗技术的进步，中药溻渍疗法取得了更大的发展，临床医师通过药液对患处的物理作用和药理作用达到治疗目的，从而改善患者的临床症状[31]，当药物作用于创面后，其挥发性成分经皮肤吸收，能够在局部创面维持较高的浓度，延长药物作用时间，改善血管的通透性及血液循环，加快代谢产物排泄，促进炎性因子吸收，提高机体防御及免疫能力，促进功能恢复[6]。中药溻渍方剂多以活血化瘀药物，清热、解毒、燥湿药物，温通药物为组方基础，大部分临床医师还会根据患足部位的寒热虚实及全身症状酌情加用益气、祛湿、清热之药，以期获得满意的疗效[32]。丁毅[33]的研究中试验组患者采取了中药溻渍外洗法，对照组患者则应用1%艾力克溶液湿敷，结果显示，试验组患者的渗出率、脱腐率等均较对照组患者明显改善。

本研究共纳入16篇RCT文献，共1325例糖尿病足溃疡患者，Meta分析结果显示，与对照组患者相比，试验组患者的伤口显愈率和有效率均明显提高，愈合时间明显缩短。本研究亦存在一定的局限性：（1）16篇文献[11-26]均未说明分配隐藏和盲法的具体操作，也未说明是否存在选择性报告和其他偏倚，其中，仅有2篇文献[17，21]采用了随机数字表法进行分组，1篇文献[26]采用了分层随机法进行分组，其余文献[11-16,18-20,22-25]未对具体分组方法进行说明。（2）纳入的文献对于创面愈合的评分标准未进行统一，使主要结局指标过于笼统，故对结局评价方面造成一定的偏倚。（3）各临床研究中试验组选用的中药不同，对照组所用的药物也不尽相同。

综上所述，中药溻渍法治疗糖尿病足溃疡的临床疗效显著，安全可靠，但受纳入文献的方法学质量和样本量的限制，现有证据存在一定的局限性，因此，需要临床上高质量、多中心、大样本、双盲的随机对照研究进一步验证。