1例粪菌移植治疗晚期非小细胞肺癌病人免疫检查点抑制剂相关性肠炎合并艰难梭菌感染的护理

李 欣,高国贞,彭 婧,李晗悦,冯佩玉,刘卫娟,宫玉翠

免疫治疗给晚期肺癌病人带来了新希望,但免疫相关不良反应的发生也随之增多。免疫相关不良反应多发生于皮肤、胃肠道、肺、内分泌器官等,其中胃肠道毒性最典型的表现为腹泻及结肠炎,其他表现包括腹痛、便血、恶心、呕吐等[1-3]。艰难梭状芽孢杆菌(艰难梭菌)感染会导致正常肠道菌群改变而引起病人发生腹泻[4]。艰难梭菌感染可引起轻度腹泻至血样腹泻,严重感染者可导致伪膜性结肠炎、肠坏死等,甚至危及生命[5]。而粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)可以粪便液体悬液方式将来自健康供体的胃肠菌群通过鼻胃管或鼻十二指肠管、胃镜或结肠镜灌肠等方式输入患病个体肠道内,以恢复和补充正常肠道菌群,可实现病人肠道及肠道外疾病的治疗[6]。粪菌移植目前主要运用于艰难梭菌感染、肠易激综合征、抑郁、抗生素耐药、炎症性肠病、动脉粥样硬化性疾病等[7-8]。2018年也有研究首次尝试将粪菌移植用于2例免疫检查点抑制剂(ICI)相关性结肠炎病人中,都取得了很好的疗效,表明肠道微生物群的调节有利于免疫检查点抑制剂相关性结肠炎的治疗[9]。但目前尚未有针对免疫检查点抑制剂相关性肠炎合并艰难梭菌感染进行粪菌移植的病例报道,同时缺乏相关临床护理经验。我院于2022年2月9日收治1例免疫检查点抑制剂相关性肠炎合并艰难梭菌感染的老年非小细胞肺癌病人,后行粪菌移植进行治疗,经精心治疗和护理好转出院,现报告如下。

1 病例介绍

病人,男,72岁,体重48 kg,2022年2月9日因“腹泻20余天”入院。2021年11月24日我院诊断为右肺腺癌,T4N0M1c Ⅳ期,2021年12月17日及12月18日均进行抗肿瘤治疗,治疗后病人无不适。于2022年1月8日行第二周期治疗,给予“培美曲塞二钠、贝伐珠单抗、帕博丽珠单抗”,行免疫、化疗、抗血管治疗。病人于2022年1月16日无明显诱因突发腹泻,开始每天5次或6次,呈稀便,伴右下腹轻微压痛。病人自行服用止泻药后症状逐渐加重,每天10余次,呈水样便。2022年1月28日曾入住我院治疗,症状好转后于2022年1月31日出院,2022年2月3日再次出现腹泻。2022年2月9日再次因腹泻入院,每天10余次,给予甲泼尼龙针、双歧杆菌四联活菌片(思连康)、蒙脱石散对症治疗,病人自开始腹泻至再次入院体重减轻约6 kg。2022年2月11日送检粪便,提示大便艰难梭菌谷氨酸脱氢酶(GDH)阳性,给予万古霉素口服抗感染治疗,考虑感染性腹泻与药物相关免疫性肠炎鉴别。2022年2月14日因治疗需要,行鼻空肠管置入及经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)穿刺术,给予禁食不禁药;行肠镜检查,提示距肛门约20 cm乙状结肠处黏膜弥漫性坏死,见伪膜覆盖。2022年2月16日经我院多学科会诊讨论后,考虑该病人腹泻较为严重,又曾使用帕博丽珠单抗,因此诊断为免疫检查点抑制剂相关性肠炎、艰难梭菌感染,拟行粪菌移植。给予加用甲泼尼龙针及继续万古霉素口服抗感染治疗,同时给予丙种球蛋白、人血白蛋白等营养支持、调节肠道菌群等治疗。2022年2月20日病人腹泻次数减少,大便2次,量少,为黏液样便。2022年2月23日病人腹泻好转,未进食,行首次粪菌移植。2022年2月25日行第2次粪菌移植。经过19 d的精心治疗及护理,病人病情稳定,每日排黄色软便1次或2次,准予出院。

病人本次腹泻前曾使用培美曲塞二钠、奥沙利铂注射液、帕博丽珠单抗、贝伐珠单抗进行治疗,培美曲塞二钠和奥沙利铂注射液的胃肠道不良反应主要是恶心、呕吐,贝伐珠单抗最严重的药物不良反应是胃肠道穿孔、出血。该病人腹泻较为严重,又曾使用帕博丽珠单抗,因此考虑可能是免疫检查点抑制剂引起的相关胃肠道不良反应。帕博丽珠单抗说明书提示,针对该药临床研究中(3 830例受试者)观察到的及上市后使用报告的不良反应汇总:腹泻、恶心发生率在10%以上,结肠炎、腹痛发生率在1%～10%。该病人粪便培养显示大便艰难梭菌谷氨酸脱氢酶呈阳性,因此我院多学科会诊讨论后,考虑病人为免疫检查点抑制剂相关性肠炎合并艰难梭菌感染,可行粪菌移植进行治疗。粪菌移植适用于自身免疫相关性肠病、艰难梭菌感染性腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征等胃肠道疾病,2016年欧洲粪菌移植共识表明高度推荐将粪菌移植治疗用于艰难梭菌感染的结肠炎,且治愈率明显高于万古霉素,说明粪菌移植是治疗艰难梭菌感染性结肠炎的一种有效的治疗方法。目前粪菌移植给药方式按消化道位置不同可分为上消化道途径和下消化道途径,粪菌口服胶囊、鼻胃管都属于上消化道途径,一般进行1次或2次粪菌移植可达到有效治疗[10]。在对比艰难梭菌感染不同粪菌移植治疗方案的荟萃分析中,1次粪菌移植治疗后报告有79%的有效率,多次(通常为2次)粪菌移植治疗后报告有88%的有效率[11]。由于该病人为免疫检查点抑制剂相关性肠炎合并艰难梭菌感染,为保证治疗效果更好,进行了2次粪菌移植,第1次通过鼻空肠管进行粪菌移植,第2次通过口服粪菌胶囊进行粪菌移植。

2 护理

2.1 腹泻的护理 根据美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准4.0版中腹泻的临床表现分级,本例病人每天腹泻10余次符合3级腹泻和3级肠炎的诊断标准[12],每天排便次数比基线增加≥7次。针对腹泻严重的病人应进行抗感染、积极止泻、调节肠道菌群等治疗,给予甲泼尼龙针、万古霉素口服抗感染;给予蒙脱石散、布拉氏酵母菌散(亿活)、复方木香小檗碱片口服积极止泻;在抗感染及止泻治疗的同时,积极调节病人肠道菌群,给予胰酶(慷彼申)、思连康和亿活口服。糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、免疫抑制等作用,病人使用甲泼尼龙针进行激素治疗易发生消化道溃疡、消化道出血等不良反应[13],因此病人使用甲泼尼龙针治疗期间,注意观察病人是否发生相关不良反应。本例病人入院时使用甲泼尼龙针40 mg静脉输注,每天1次,病人反应尚可,腹泻次数逐渐减少,遂剂量逐渐降至30 mg,至2022年2月21日降至20 mg,病人症状逐渐减轻,治疗效果佳。病人使用甲泼尼龙针治疗期间,观察病人是否发生穿孔或出血等消化道不良反应,如有发生则及时对症处理。腹泻期间注意观察、记录粪便的性质、颜色及次数,必要时留取标本送检,以确保及时了解病人肠道菌群变化情况;观察病人有无水分丢失、电解质紊乱等情况,并准确记录出入量。告知病人家属为病人适当增加衣服及躺卧时应腹部盖被,做好腹部保暖,以免腹部受凉。腹泻期间做好肛周皮肤的清洁、护理,每次便后用接近皮肤pH值的棉柔湿巾轻擦肛门,减少刺激,再用温水清洗肛周皮肤,动作轻柔。病人腹泻多次,肛门不断受到粪便刺激,容易造成肛裂疼痛,遵医嘱给予马应龙麝香痔疮膏涂抹以保护肛周皮肤,防止对创面进一步损伤,促进伤口愈合。根据病人情况给予合理的安慰和解释,消除病人焦虑不安的情绪,并主动关心、帮助病人,协助病人做好清洁护理,使其身心舒适。本例病人治疗期间生命体征平稳,体温在36.5～37.0 ℃,腹泻次数减少为每日1次或2次,腹泻情况好转。

2.2 粪菌移植护理 2016年欧洲粪菌移植临床实践共识中要求行粪菌移植前至少使用万古霉素或非达西霉素治疗3 d,应在粪菌输注前12～48 h停止使用抗生素[14]。粪菌移植最常见的短期不良反应为腹泻、腹部痉挛、打嗝、便秘、发热、革兰阴性菌血症以及穿孔等[9]。有研究在65例免疫功能低下的老年病人和67例危重病人中行粪菌移植,表明通过鼻胃管或鼻空肠管行粪菌移植发生恶心和呕吐的概率增加,且行粪菌移植后应禁食2 h[15]。本例病人遵医嘱于2022年2月11日—2022年2月22日使用万古霉素治疗,为期11 d,于2022年2月23日通过鼻空肠管注入粪菌悬浮液进行首次粪菌移植,2022年2月25日通过口服粪菌胶囊进行第2次粪菌移植。粪菌悬浮液和粪菌胶囊均由外院配制,其中粪菌悬浮液以低温保存运送至操作间,并于6 h内完成移植。进行粪菌移植治疗前,护士详细向病人及其家属讲解粪菌移植的相关知识和注意事项,获取病人及家属知情同意和积极配合。首次粪菌移植时50 mL粪菌悬浮液提前复温解冻,粪菌移植过程中协助病人取半坐位,护士通过鼻空肠管以每分钟20～30 mL的速度输注粪菌悬浮液,耗时3～5 min。第2次粪菌移植过程中观察病人是否出现恶心、呕吐等不良反应,嘱病人尽量避免在移植后2 h内排便。病人行粪菌移植后禁食2 h期间,观察病人有无恶心、呕吐、腹部不适等情况。粪菌移植后每日记录病人排便次数、量、性状及有无血便等,本例病人每天排便次数减少至1次,为黏液样便,无血便。粪菌移植后病人生命体征平稳,反应良好,无不适,肠鸣音次数正常,腹围前后无变化。

2.3 营养护理 根据中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会推荐的恶性肿瘤病人营养三级诊断标准[16],病人入院24 h内进行营养的一级诊断:营养筛查,由护士常规实施完成。住院病人肠外营养支持的适应证[17]中表明当病人由于各种原因无法或不愿正常进食,经口方式摄入食物中的营养素不足时,应给予病人肠内营养(enteral nutrition,EN)和肠外营养(parenteral nutrition,PN)支持。病人为老年恶性肿瘤病人,身高165 cm,体重48 kg,BMI为17.63 kg/m2,BMI过低。责任护士在病人入院当天及入院1周后根据营养风险筛查表(NRS 2002)[17]进行评估,总分均为2分,表明病人目前没有营养风险。本例病人由于腹泻严重,予以禁食不禁药,给予肠外营养支持供给营养,给予脂肪乳氨基酸葡萄糖注射液1 440 mL,每天1次,以50 mL/h的速度静脉输注补充营养;进一步补充复合氨基酸,改善负氮平衡,给予中/长链氨基酸(CB-24Ve)注射液250 mL和复方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)200 mL静脉输注,每天1次。病人血清钠129.3 mmol/L,血清钾1.98 mmol/L,均偏低,给予口服浓氯化钠,静脉输注钠钾镁钙葡萄糖注射液+10%氯化钾治疗,以维护病人水、电解质平衡;积极监测病人血生化指标,并为病人补充维生素。病人血清白蛋白30.1 g/L(正常值35～55 g/L),血清总蛋白56.7 g/L(正常值65～85 g/L),均低于正常水平,故遵医嘱每天静脉输注人血球蛋白50 mL。护士在无菌环境下配制营养液,并于24 h内输注完毕,同时使用输液泵来严格控制肠外营养液输注速度,保持恒速,并观察病人有无不良反应。由于本例病人长期处于低摄入少活动的半饥饿状态,病人解除禁食后对病人的血生化情况进行观察,未出现再喂养综合征,则遵循少量多餐、循序渐进的原则,由流质饮食逐步过渡至半流质、软食、普食。合理饮食有助于移植菌群的定植,增强粪菌移植的疗效,因此病人移植后嘱咐其可增加摄入富含膳食纤维的蔬菜、水果,摄入充足的水分,避免进食粗纤维、辛辣、刺激食物和温度过高的食物,以免影响菌群的定植。病人住院期间营养支持治疗的依从性较好,未发生肠外营养治疗相关并发症。本例病人出院前复查血生化指标,均为正常,故营养措施有效。

2.4 管道护理 PICC具有留置时间长、能够安全地输注刺激性药物、保护病人血管、减轻病人痛苦的优点,因此广泛用于肿瘤病人的治疗中[18]。本例病人因治疗需要在B超引导下行PICC,穿刺前充分评估并做好病人及家属正确的心理引导,使病人充分了解PICC相关知识,消除病人思想顾虑,有利于病人及家属积极配合。置管后责任护士使用管道滑脱风险评估单进行评估,得分为12分,为低风险。严格按照临床静脉导管维护操作专家共识[19]对导管进行后续维护:①每次输注药物前评估导管功能。评估导管管腔内有无血液残留;评估导管是否存在脱出、移位、打折、折断等情况,通过输入生理盐水确定导管是否在静脉内;通过回抽观察有无回血,确定导管是否通畅。②每次输液前回抽并冲洗导管,使用10 mL生理盐水行脉冲式冲管,即“推—停—推”的方法冲洗导管,以减少血液反流入管腔,降低堵管、导管相关感染等发生风险。③定时更换敷料,本例病人使用的是透明敷料,每隔5～7 d更换1次。若穿刺部位发生渗血、渗液及敷料出现卷边、松动、潮湿、污染、完整性受损时则及时更换敷料。④本例病人使用的是无针正压接头,每次连接针接头前选用消毒棉片多方位用力擦拭5～15 s并待干,无针接头至少7 d更换1次。⑤观察导管外露长度的变化,每天测量臂围及置管长度。本例病人置管期间臂围21 cm,臂围无变化,导管置入38 cm,外露1 cm。病人置管期间穿刺口无渗血、渗液,维护良好,出院当天遵医嘱予以拔除。

2.5 血栓风险的护理 国内成人肿瘤病人PICC相关性血栓的发生率为8.82%,有PICC置管史的病人导管相关性血栓(catheters related thrombosis,CRT)发生率更高[20],临床多表现为手臂的疼痛和肿胀[18]。本例病人置入PICC管道,查D-二聚体为824 ng/mL(正常值68～494 ng/mL),D-二聚体高水平可能导致肿瘤病人中心静脉置管后CRT的发生风险增加[21],因此本例病人存在CRT的发生风险。病人前期腹泻严重,处于禁食状态,活动耐力减弱,无力下床活动,让病人抬高下肢高于心脏水平20～30 cm;鼓励病人进行床上运动,如定时翻身,做踝泵运动,避免长时间保持同一姿势,多作深呼吸及咳嗽动作,同时避免在膝下垫硬枕、过度屈髋。当病人腹泻情况好转后,鼓励病人下床活动。鼓励病人进行自我观察,同时每天测量臂围及置管长度,观察有无发生肢体肿胀及疼痛情况;若病人突然出现下肢剧烈胀痛,浅静脉曲张伴有发热等,警惕下肢深静脉血栓形成的可能;若出现“呼吸困难、胸痛、咯血”肺梗死三联征,要及时治疗。观察病人双下肢足背动脉和腘动脉搏动情况、皮肤颜色、有无疼痛及肿胀情况,必要时测量下肢周径。本例病人住院期间双下肢足背动脉和腘动脉搏动良好、皮肤颜色正常、无疼痛及肿胀情况,无主观麻痹感觉。

2.6 心理护理 医护人员与病人平时交流中发现病人对于疾病恢复的心理预期高,渴望病情尽快好转,对于癌症的后续治疗、预后非常担心。病人本次腹泻严重且持续时间长,不仅忍受着肠道排异导致的身体不适,还承受着巨大的心理压力;病人及家属对于粪菌移植的了解程度有限,对其效果存在怀疑。因此,医护人员耐心向病人及其家属讲解粪菌移植的相关知识和注意事项,告知病人腹泻情况已在明显改善,使病人增强治疗的信心。鼓励病人通过听音乐、听广播来转移注意力。护理人员在平时巡视病房时引导病人主动表达自我感受,耐心倾听病人的内心诉说,并对病人的感受表示共情,在沟通中应用积极心理学[22]的原理给予适当反馈及指导,帮助其树立战胜疾病的信心;同时为病人提供单人病房,保持室内空气流通、光线充足,与病人家属做好沟通,使其积极配合共同鼓励病人,为病人创造一个温馨、舒适、安静、优雅的生活环境,使病人在轻松、愉快的气氛中积极配合治疗。

2.7 延续性护理 粪菌移植最常见的短期不良反应为腹泻、腹部痉挛、打嗝、便秘、发热以及革兰阴性菌血症和穿孔等[9]。本例病人出院7 d后,通过电话随访,病人一般情况良好,大便正常,能够正常饮食,未发生粪菌移植相关不良反应。病人为肺癌合并免疫检查点抑制剂相关性肠炎及艰难梭菌感染,属于消耗性疾病[23],病人营养状态差,嘱病人在家中应加强饮食干预和营养支持,日常饮食应保证充足的营养。嘱病人遵医嘱服药,给予病人居家用药指导,口服糖皮质激素醋酸泼尼松片发挥抑制免疫和炎症反应的作用,同时继续口服止泻、肠道菌群调节、止咳类药物。病人出院后有轻微咳嗽,有白色黏稠痰液,嘱其增加饮水量,指导病人掌握深呼吸和有效咳嗽的方式,利于痰液咳出。嘱病人根据天气变化增减衣物,避免着凉。嘱病人坚持主动和被动功能锻炼,鼓励病人积极活动,以无不适为宜。督促病人按时来院复诊,以了解疾病的恢复或进展情况,必要时需根据病情行进一步治疗。

3 小结

免疫检查点抑制剂治疗是晚期肺癌病人的福音,但免疫相关不良事件(irAEs)也需引起重视。胃肠道不良反应是常见且严重的不良反应之一,也是停药治疗的重要原因。本例肺癌病人腹泻原因复杂,合并免疫检查点抑制剂相关性肠炎及艰难梭菌感染,应根据疾病特点积极给予抗感染、止泻、调节肠道菌群、营养支持等治疗并行粪菌移植。经过精心的治疗及护理,病人腹泻情况好转,顺利出院。目前针对免疫检查点抑制剂相关性肠炎及艰难梭菌感染的临床护理经验尚缺,因此需要更多的研究探讨其有效的护理措施。