中低剂量沙库巴曲缬沙坦对射血分数降低的老年心力衰竭病人心室重构和再住院率的影响

胡静雯 姜婉莹 霍俊宇 王岚 王骁智

心力衰竭(心衰)是一种由综合因素引起的复杂的临床综合征,也是各种心脏病发展的最终结局。目前,全球约有2600万心衰病人,在我国,心衰的发病率高达1.3%［1］。尽管目前指南推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂三种“金三角”药物治疗心衰,但是这些病人的死亡率和再住院率仍居高不下［2］。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)沙库巴曲缬沙坦是一种新型的心衰治疗药物,其通过抑制脑啡肽酶的活性,减少利钠肽(NPs)的降解,进而升高NPs水平,发挥NPs有益的代偿作用。它较依那普利可显著减少高达20%心衰病人的心血管死亡或再住院风险［3］。因此,在欧洲和美国的心衰临床实践指南中,沙库巴曲缬沙坦均被推荐用于治疗射血分数降低的慢性心衰(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)［4-5］。我国最新的心衰指南中也对沙库巴曲缬沙坦进行了推荐,其可用于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、有症状的HFrEF且能够耐受ACEI/ARB的病人［6］。

尽管ARNI在随机对照研究中疗效显著,但其在真实世界的老年心衰人群中应用的报道相对有限。而在中国的临床实践中,沙库巴曲缬沙坦较少用到目标剂量(400 mg/d),中小剂量的ARNI能否对HFrEF病人有同样明确的获益尚存疑问。本研究旨在评价我国真实世界临床实践中,老年HFrEF病人应用沙库巴曲缬沙坦的安全性和有效性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年9月19日至2019年9月30日江苏省人民医院收治的诊断为HFrEF的老年病人231例,其中ARNI组120例,同期对照组111例。ARNI组应用沙库巴曲缬沙坦进行治疗,对照组应用ACEI或者ARB类药物进行治疗,根据指南小剂量起始应用药物,逐步滴定到最大耐受剂量。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄≥60岁;(2)NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级的症状性心衰;(3)超声心动图检测的LVEF≤40%。排除标准：(1)症状性低血压,收缩压< 90 mmHg;(2)内源性肌酐清除率(Ccr)<30 mL/ (min·1.73 m2);(3)病人拒绝入组;(4)对药物过敏等其他医学原因不适合入组。

1.3 观察指标 在纳入研究和药物治疗6个月后,对以下临床变量进行评估：(1)血压(BP)、心率(HR)等生命体征;(2)NYHA心功能分级;(3)超声心动图参数,包括LVEF、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、左房内径(LAD)、舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值(e/e′);(4)24 h 3通道动态心电图参数：室性早搏次数(PVCs)和非持续性室性心动过速(NSVT)发作次数;(5)实验室检验结果：脑利钠肽前体(NT-proBNP)、血清肌酐、血钾。

主要终点是治疗6个月后LVEF的变化和治疗后1年内病人因心衰引起的再住院率。次要终点是治疗6个月后 LVEDD、LVESD、LAD、PVCs、NSVT发作次数、NYHA心功能分级和NT-proBNP水平的变化。

2 结果

2.1 一般情况 治疗6个月期间,ARNI组有4例病人、对照组有1例病人因症状性低血压停药。此外,ARNI组有6例病人、对照组有5例病人未能完成随访复查,这些病人均在进一步分析中被排除。因此,研究人群包括ARNI组110例病人,对照组105例病人,随访期间无病人死亡。

2.2 2组临床资料比较 2组病人在年龄、性别、基线收缩压、基线HR、BMI、肌酐水平、基线NT-proBNP水平、LVEF及NYHA心功能分级方面,差异均无统计学意义(P>0.05)。ARNI组高血压、缺血性心脏病(ischemic heart disease, IHD)、既往心肌梗死比例明显高于对照组(P<0.05)。2组病人其他心衰治疗药物差异无统计学意义,但对照组病人应用了更多的器械治疗,包括心脏再同步治疗(CRT)(27.6%比15.5%,P=0.03)和植入式心律转复除颤器(ICD)(29.5%比19.1%,P=0.08)。见表1。

表1 2组病人基线临床资料比较

表2 沙库巴曲缬沙坦在研究人群中的使用剂量(n,%)

2.3 沙库巴曲缬沙坦的耐受性 由于基线收缩压较低,大多数病人的起始剂量为24/26 mg,有31例(27.2%)病人的起始剂量甚至低至12/13 mg。有4例(3.5%)病人因症状性低血压而停止使用沙库巴曲缬沙坦,这也是研究观察到影响该药物剂量滴定的最常见原因(62.9%)。只有5例(4.5%)病人将剂量滴定至推荐的目标剂量97/103 mg/次,2次/d。

2.4 2组病人治疗前后心功能相关指标比较 治疗6个月后,2组LVEF、NYHA心功能分级均显著改善,NT-proBNP水平降低(P<0.05),ARNI组较对照组改善更显著(P<0.05)。2组病人左心室重构参数(LVEDD、LVESD、LAD)均明显减小(P均<0.05)。ARNI组病人的e/e′也有显著改善(P<0.01)。室性心律失常方面,ARNI组治疗前后中位PVCs差异无统计学意义,但有下降趋势,从18.0次/h减少到13.6次/h(P=0.052),对照组反而从14.5次/h增加到17.9次/h(P=0.012),2组治疗后中位PVCs差异有统计学意义(P<0.05)。2组肌酐和血钾水平治疗前后没有发生显著变化(P>0.05)。见表3,4。

表3 2组治疗前后心功能及生化指标比较

表4 2组治疗前后生化指标及NYHA分级比较

2.5 沙库巴曲缬沙坦对病人1年内因心衰再住院的影响 1年内因心衰再住院的病人中,ARNI组有32例(29.1%),对照组有57例(54.3%),差异有统计学意义(P<0.05)。以病人1年内是否因心衰再住院为因变量,以是否应用沙库巴曲缬沙坦治疗为自变量,进行二分类Logistic回归分析,结果显示,在调整了年龄、性别、BMI、房颤、高血压等因素后,使用ARNI的病人1年内心衰再住院风险仅为使用ACEI/ARB病人的0.23倍(95%CI：0.08～0.69,P=0.008)。

3 讨论

本研究发现,在真实世界的老年病人中,即使使用相对较低剂量的沙库巴曲缬沙坦进行治疗,也能显著改善心衰病人的超声心动图指标和临床心功能,减少1年内的心衰再住院率。沙库巴曲缬沙坦和ACEI/ARB类药物均可以改善病人左心室重构参数,而使用沙库巴曲缬沙坦的病人还可以观察到左室舒张功能的改善和室性心律失常的减少。除了少数个体出现症状性低血压,沙库巴曲缬沙坦在真实世界的老年病人中耐受性良好。

本研究中ARNI组只有5例(4.5%)病人在研究结束时达到了指南推荐的目标剂量(97/103 mg/次,2次/d),与其他真实世界的研究一致［7-8］。在欧洲真实世界的HFrEF病人中,仅有22%的病人使用了目标剂量的ACEI/ARB进行治疗［9］。本研究药物剂量滴定的困难可能与以下几种因素有关。首先,研究为队列研究,纳入病人时并不需要确认其对药物目标剂量的耐受性。其次,研究所观察的病人的平均BMI远低于PARADIGM-HF研究(24.1/24.7比28)。第三,研究中人群的基线收缩压较低。PARADIGM-HF研究中也观察到在收缩压较低的病人中更容易出现症状性低血压、药物剂量减少和停药等不良事件［10］。同时,相关研究提示,低基线收缩压也是导致ACEI/ARB在心衰病人中应用时无法达到靶剂量的原因之一［11-12］。

本研究中,2组病人6个月随访时的LVEF显著升高,LVESD、LVEDD和LAD明显减小,NT-proBNP水平和NYHA心功能等级也相应降低。尽管研究中ARNI组病人应用沙库巴曲缬沙坦的日均剂量低于PARADIGM-HF研究(136 mg比375 mg),但LVEF的改善程度与对照组相当(7.6%比5.0%),可见中小剂量的沙库巴曲缬沙坦仍有利于心脏逆重构,降低NT-proBNP水平,改善病人的临床心功能,这与之前的研究结果一致［13-15］。值得注意的是,本研究ARNI组中IHD病人占比更多(36.9%比18.0%)。既往研究提示,相较非缺血性心脏病(non-IHD),IHD合并心衰病人的预后往往更不理想［16］,而本研究ARNI组的主要终点LVEF的升高仍优于对照组,这证明了ARNI相较ACEI/ARB或可更好地改善IHD合并HFrEF病人的左心室收缩功能。此外,ARNI组观察到了e/e′的降低,表明沙库巴曲缬沙坦对心室舒张功能亦有着积极影响,这一点在EVALUATE-HF研究和PROVE-HF研究中也得到了证实［17-18］。

本研究中,ARNI组病人的1年内心衰再住院率较对照组显著降低,这与PARADIGM-HF等多项研究结果一致［3,19-20］。此后的多个研究也显示,沙库巴曲缬沙坦可减少心衰病人的室性心律失常发作［21-22］。本研究也观察到室性心律失常在ARNI组病人中有减少趋势,而对照组却较前明显增加。因此,沙库巴曲缬沙坦可能存在ACEI/ARB所没有的抗心律失常作用。这可能是由于它同时改善了机械性和功能性心室重构,继而对张力敏感性钠、钾、钙等离子通道产生了影响［23］。除此之外,心肌纤维化的改善、交感神经张力的降低等因素,也可能是沙库巴曲缬沙坦减少室性心律失常的原因［24］。

从安全性角度来看,ARNI组病人由于不良事件导致的退出率为3.5%(4/114),远低于PARADIGM-HF研究［3］(10.7%)和TITRATION研究［25］(11.9%)。这4例病人均因症状性低血压不能耐受治疗,这也是此前研究中限制沙库巴曲缬沙坦应用的主要原因［7-8］。本研究将12/13 mg作为沙库巴曲缬沙坦的初始剂量,这样较小的初始剂量可以增加沙库巴曲缬沙坦起始应用的耐受性,同时最大限度地减少低血压的不良事件。PARADIGM-HF研究的相关研究表明,相较低剂量的依那普利,低剂量的沙库巴曲缬沙坦治疗能使HFrEF病人获益更大［13］。同时,基线收缩压较低的病人从沙库巴曲缬沙坦药物治疗中获益最多,因为他们本身的死亡风险更高［10］。因此,较小的初始剂量(12/13 mg)可能更适用于基线收缩压较低的HFrEF病人,特别是体型较小的中国病人。此外,研究中没有观察到其他严重的不良事件,包括肾功能恶化、高钾血症和血管性水肿等,队列中2组病人治疗前后的肌酐和血清钾水平均没有明显改变。这表明沙库巴曲缬沙坦和ACEI/ARB类药物类似,在真实世界老年病人中有较好的安全性。

本研究也有一定的局限性。首先,本研究是队列研究,研究人群的样本量相对较小,且仅为单中心研究,可能会影响统计效能。其次,研究随访时间较短,缺乏对心源性死亡等重要临床结果的评估。因此,仍需要更大规模的随机对照研究来进一步证实此初步结果。

4 结论

综上所述,在真实世界的HFrEF老年病人中应用小剂量沙库巴曲缬沙坦有利于心脏逆向重构,改善临床心功能,且无严重不良反应。对于收缩压低的病人,较小的初始剂量可减少低血压事件、提高药物耐受性并降低停药率。相较ACEI/ARB类药物,沙库巴曲缬沙坦还有利于改善心室舒张功能,减少室性心律失常,减少心衰病人的1年内再住院率。