系统免疫炎症指数预测老年卒中病人溶栓后出血转化的价值

杨丹丹 蒋琳芝 李丽燕 耿德勤 李雷

静脉溶栓治疗(intravenous thrombolytic therapy, IVT)是促进急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke, AIS)病人血管再通的最佳治疗方式,但同时也增加了病人溶栓后出血转化(hemorrhagic transformation, HT)的概率［1］。HT是指在梗死区同时并发出血,其在AIS病程中自然发生,也是IVT后的危重并发症,疾病后期病人残疾率和死亡率增高,老年病人尤甚。因此,探索一种简便易测的诊断生物标志物,用于评估AIS静脉溶栓后HT的发生风险,对进一步提高病人的康复具有重要意义。

众所周知,炎症反应和免疫状态在脑梗死疾病进程中发挥重要的作用。系统免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII)是一种新型炎症标志物,已被作为多种癌症的血清标志物,也可反映脑卒中及冠心病病人的预后［2］。目前,国内对于SII与老年AIS病人IVT后HT及短期功能预后的相关性尚未进行充分讨论。本文旨在探讨SII对老年AIS病人溶栓后发生HT的预测价值,及SII与病人卒中后3个月功能预后的相关性,以期为临床医师诊疗时提供合理有效的干预手段,警惕HT的发生。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性选择2019年8月至2022年2月徐州医科大学附属医院收治的347例AIS病人,其中男228例,女119例,年龄60～93岁,平均(70.12±7.71)岁。纳入标准：(1)年龄≥60岁;(2)符合AIS诊断标准［3］,经头颅CT/MRI确诊;(3)发病至溶栓时间(OTT)≤4.5 h;(4)溶栓后24 h内复查头颅CT,以评估HT是否发生;(5)临床资料完整。排除标准：(1)接受桥接治疗者;(2)严重肝肾功能损伤、各种癌症、自身免疫系统疾病、有感染或使用抗生素者。本研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会批准(XYFY2022-KL234-01)。

1.2 IVT及HT评估 所有病人溶栓前行头颅CT检查诊断AIS并排除出血。选用基因重组型纤溶酶原激活剂阿替普酶(rt-PA)(德国Boehringer Ingelheim制药公司生产)溶栓治疗,输注总剂量按病人0.9 mg/kg计算,最大溶栓剂量不超过90 mg,首先静脉推注总剂量的10%,时间控制在1 min内,然后将剩余90%溶入0.9%氯化钠溶液,持续静脉滴注60 min。溶栓后24 h复查CT/MRI,若病人有病情恶化及时复查头颅CT/MRI,HT定义采用《中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019》诊断标准［4］。

1.3 研究方法 收集病人性别、年龄、BMI、OTT,临床检验指标如溶栓前血糖、血压、NHISS评分、WBC、中性粒细胞(NEU)、淋巴细胞(LYM)、PLT、Hb、白蛋白(ALB)、TC、TG,既往病史［高血压、糖尿病、心房颤动、卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)］。根据溶栓后24 h CT/MRI复查结果评估HT,分为HT组(52例)和无出血转化(NHT)组(295例),比较2组的临床资料。对病人进行3个月的电话及门诊追踪,采用改良Rankin量表(mRS)进行评分,mRS>2分为预后不良,mRS≤2分为预后良好。计算SII=NEU/LYM×PLT。根据SII预测HT的ROC曲线最佳截断值721,将SII分为高SII组和低SII组。

2 结果

2.1 HT组与NHT组基线资料比较 HT组合并心房颤动(房颤)、糖尿病比例,TOAST分型为CE的比例,入院血糖、NIHSS评分、OTT、WBC、NEU计数、SII均高于NHT组,LYM和ALB水平低于NHT组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 HT组与NHT组的一般资料比较［M(P25,P75)］

2.2 高SII组与低SII组临床资料比较 高SII组短期预后不良率高于低SII组(66.7%比23.1%,P<0.001);2组在高血压、糖尿病、房颤史、HT、TOAST分型(SAA、LAA、CE)比例,NIHSS评分、WBC、NEU、LYM计数等方面差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 高SII组与低SII组临床资料比较［M(P25,P75)］

2.3 溶栓后HT相关因素的Logistic回归分析 以是否发生HT作为因变量,将表1中单因素分析有统计学意义的指标作为自变量纳入Logistic回归模型。结果显示,OTT、入院NIHSS评分、糖尿病、SII与HT发生独立相关。高SII组发生HT的风险是低SII组的6.65倍。见表3。

表3 溶栓后HT的多因素Logistic回归分析

2.4 SII对老年AIS溶栓病人发生HT的预测价值 ROC曲线显示,SII预测HT的AUC为0.784(95%CI：0.715～0.853),最佳截断值为721.00,敏感度为73.1%,特异度为70.5%,见图1。

图1 SII诊断老年AIS溶栓病人发生HT预测价值的ROC曲线

2.5 SII与mRS评分的相关性 使用RCS模型评估炎症免疫指标SII和3个月后mRS评分数据的分布,结果显示溶栓后短期预后不良与SII水平呈剂量依赖关系。见图2。

图2 老年AIS溶栓病人SII与3个月后mRS评分的相关性

3 讨论

本研究共纳入行IVT的老年AIS病人347例,IVT后HT的发生率为15%。在调整了房颤、糖尿病、入院血糖、NIHSS评分、OTT等混杂因素后,SII与HT仍独立相关,高SII是接受IVT的老年AIS病人发生HT的独立危险因素。Hou等［5］前瞻性纳入发病<24 h的缺血性脑卒中病人,并根据四分位数将SII分为4个亚组,研究发现SII与卒中病情严重度独立相关。本文高SII组与低SII组的NIHSS评分差异亦有统计学意义［7.0(4.00,11.00)分比5.00(3.00,8.00)分,P<0.001］。

单因素分析发现,HT组WBC、NEU计数显著高于NHT组,而LYM计数低于NHT组,指标的变化考虑与以下机制相关。目前认为HT发生的病理机制包括缺血-再灌注损伤、凝血功能障碍和血脑屏障(blood brain barrier, BBB)破损等［4］。缺血环境诱导局部发生免疫炎症反应,产生炎症因子,从而增加BBB的通透性［6-7］。IVT治疗可能改变WBC的功能或迁移,可迅速动员NEU和T细胞在脑血管系统中积聚［8］。NEU聚集进一步促进基质金属蛋白9(MMP-9)的表达,加重脑血管内皮细胞的损伤及rt-PA相关HT的发生［9-10］。许多研究表明,LYM有助于炎症的愈合和修复［11］。LYM中的Treg细胞通过释放抗炎细胞因子如IL-10等,对神经细胞具有保护作用［12］。卒中后产生复杂神经激素反应,导致LYM减少,进一步加剧了缺血性损伤［13］。AIS释放的炎性细胞因子可能导致PLT功能异常,PLT活化后还可以改变P选择素或CD40的表面表达,促进PLT与WBC聚集在一起,并加重血栓炎症,阻碍AIS的恢复［14-15］。

上述一系列反应与炎症密切相关,SII是结合血清PLT、NEU和LYM计数获得,可以更加广泛地反映机体内炎症和免疫之间是否平衡。Weng等［16］研究发现,SII与接受IVT的成年急性卒中病人3个月的结局独立相关。本研究主要针对IVT的老年人群,以ROC曲线测定SII的最佳截断值721,分为高SII组和低SII组。高SII组短期预后不良发生率明显高于低SII组(66.7%比23.1%,P<0.001)。同时RCS曲线也显示老年病人溶栓后短期预后不良与SII水平呈剂量依赖关系。所以,SII可识别老年AIS病人IVT后的短期功能预后不良增加的风险。

近年来,由于溶栓治疗被更多的病人接受,对溶栓结局的影响研究也日益变多［17-18］,但当影像学发现出血征象时,病人已有症状出现,因此寻找简单有效的生物学指标用于评估卒中溶栓后发生HT的风险及预后情况,显得更为紧迫。本研究结果显示,SII预测老年AIS病人溶栓后HT的AUC为0.784(95%CI：0.715～0.853),最佳截断值为721.00,灵敏度为73.1%,特异度为70.5%,表明SII可作为预测HT发生风险的简易指标。

综上所述,SII与HT的发生密切相关,因单个指标易被年龄、身体状况及其他等因素影响,SII作为一种较全面的炎症指标,从免疫功能和炎症水平考虑,可以更综合地反映机体的炎症状态,有望成为预测老年AIS病人IVT后HT发生风险的参考指标。SII可以通过血常规检验轻易获得,这便于临床医师在诊疗时调整相应的治疗方案,尽可能地减少AIS病人溶栓后HT的发生。

本研究具有一定的局限性,首先,本研究是单中心研究,样本量小,HT比例低,男性比例偏大,这可能导致一定程度上的选择偏倚;其次,本研究仅收集了入院时的SII,未充分考虑疾病发展进程中指标的动态变化与AIS病人的相关性。因此,今后应设计更进一步的研究,探讨病程中的动态指标变化对IVT后HT的影响。