低分子肝素钙治疗老年肝硬化门静脉血栓的疗效和出血性并发症的风险

何伟 田水林 施卫兵

(1六安市中医院肝病科,安徽 六安 237006;2安徽中医药大学第一附属医院感染科肝病科)

肝硬化为慢性肝病,是由一种或多种原因对肝脏产生进行性损害所致,而失代偿期肝硬化为肝病晚期,临床常对该疾病患者采用手术治疗,但手术治疗会使机体血流动力学发生改变,术后血小板、纤维蛋白含量升高,均会导致门静脉血栓形成〔1〕。若不及时对肝硬化门静脉血栓患者采取有效的治疗措施,其极易产生出血性并发症,如上消化道出血,严重者还会发生失血性休克。临床常对该疾病患者采用抗凝溶栓治疗,利伐沙班片是以往最常使用的抗凝药物,虽然对患者病情归转具有一定作用,但长期服用该药物会产生不良反应,治疗效果欠佳〔2,3〕。肝硬化患者多数为老年人,老年患者基础性疾病较多,机体耐受度较差,因而对药物选择要求性更高。低分子肝素钙在多种疾病门静脉血栓的预防与治疗中均有良好治疗效果,其可提高门静脉血栓的再通率,但关于该药物在失代偿期肝硬化患者中的应用效果并未有研究加以证实〔4〕。本文拟分析低分子肝素钙治疗老年肝硬化门静脉血栓患者的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年3月至2022年3月于六安市中医院接受治疗的80例老年肝硬化门静脉血栓患者。对照组41例,其中男21例,女20例;年龄60～79岁,平均(67.85±6.02)岁;门静脉血栓发生部位:门静脉左支7例,门静脉右支10例,主干19例,脾静脉5例。观察组39例,其中男20例,女19例;年龄60～82岁,平均(66.54±5.55)岁;门静脉血栓发生部位:门静脉左支6例,门静脉右支11例,主干18例,脾静脉4例。两组一般资料无明显差异(P>0.05)。

1.2纳入、排除标准 纳入标准:与《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》〔5〕中的诊断标准相符,且经影像检查、实验室指标等综合诊断后确诊为肝硬化;合并门静脉血栓;年龄≥60岁;临床资料完整。排除标准:血小板>300×109/L;国际标准化比值(INR)2～3;凝血酶原时间(PT)>15 s;合并肝细胞癌等其他器官的恶性肿瘤;接受治疗前2 w使用过抗凝药物治疗;存在消化道出血病史;随访期间失去联络。

1.3方法 所有患者实施常规治疗指导:使用保肝药物对肝功能进行保护,提醒其多卧床休息,饮食以蛋白质、高热量和富含维生素的食物为主,对钠盐的摄入进行限制,给予利尿药利尿;提醒酒精性肝硬化患者需绝对戒酒,给予病毒性肝硬化患者有抗病毒指征者予抗病毒药物治疗。对照组在常规治疗指导的基础上采用利伐沙班片抗凝治疗:指导患者口服利伐沙班片15 mg,口服,2次/d(拜耳医药保健有限公司进口药品注册证号:H20140132),持续治疗3个月。观察组在常规治疗指导的基础上采用低分子肝素钙治疗:向患者腹部皮下注射5 000 IU低分子肝素钙注射液(深圳赛保尔生物药业有限公司,国药准字H20060190,规格:1 ml∶5 000 IU),1次/d,持续治疗3个月。

1.4观察指标 (1)肝功能:于治疗前、治疗后3个月抽取患者静脉血5 ml,行乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)抗凝后充分混匀,经高速离心后取上清液检测总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb),3 000 r/min离心10 min,检测仪器为SIMENS Atellica 全自动生化分析仪;于治疗前、治疗3个月后取患者指尖血,检测INR,检测仪器为德国西门子公司,型号:Acuson Nx3 Elite。(2)门静脉系统指标:于治疗前、治疗3个月后检测患者门静脉主干流量和脾静脉流量,检测仪器为彩色多普勒超声仪(德国西门子公司,型号:Acuson Nx3 Elite),同时记录其门静脉血栓体积。(3)随访指标:对患者进行为期3个月的随访,每月通过电话随访的方式了解其身体恢复情况,提醒其一旦发现黑便或呕血需立即回院治疗,记录其在随访期间的门静脉血栓再通情况。

1.5统计学分析 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后肝功能指标比较 两组治疗前TBil、Alb及INR差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组TBil水平低于治疗前,Alb及INR高于治疗前,且观察组TBil水平低于对照组,Alb及INR高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组治疗前后肝功能指标比较

2.2两组治疗前后门静脉系统指标比较 两组治疗前门静脉主干流量、脾静脉流量及门静脉血栓体积差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组门静脉主干流量、脾静脉流量高于治疗前,门静脉血栓体积低于治疗前,且观察组门静脉主干流量、脾静脉流量高于对照组,门静脉血栓体积低于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05),见表2。

表2 两组治疗前后门静脉系统指标水平

2.3两组随访指标比较 观察组门静脉血栓再通率〔97.44%(38/39)〕显著高于对照组〔82.93%(34/41);χ2=4.675,P=0.031〕。

3 讨 论

门静脉血栓是肝硬化患者的常见伴发疾病,随着肝硬化程度增加,该疾病发生风险也会有所增加。门静脉血栓会引起门静脉高压,不仅会导致食管静脉破裂出血,还会引起消化道出血〔6〕。据研究,血小板计数增加是门静脉血栓形成的独立危险因素,因此,临床治疗肝硬化门静脉血栓患者的主要方法是抗凝治疗〔7〕。研究发现,低分子肝素钙是常用的溶栓药物,在预防和治疗深静脉血栓形成中发挥了非常重要的作用,该药物通过抑制凝血因子Ⅹa预防和治疗血栓形成〔8〕,但目前临床对该药物在治疗门静脉血栓中的效果研究较少,且该疾病发病群体多为老年人,老年患者因为身体功能下降等因素的影响,在用药选择方面要求高于中青年,因而探讨该药物在老年肝硬化门静脉血栓患者的治疗效果对提高老年患者用药合理性具有良好促进意义。

TBil、Alb是反映机体肝功能的主要指标,INR可反映机体凝血功能,本研究结果提示,低分子肝素钙可改善患者肝功能和凝血功能。低分子肝素钙进入患者体内产生溶栓效果后,可促使其肠道缺血缺氧状态获得改善,同时肝脏功能恢复还可促进Alb合成〔9,10〕。低分子肝素钙在对机体的促凝过程产生抑制的同时,也可对纤溶系统进行激活,对照组采用利伐沙班片治疗仅能发挥抗凝作用,主要是通过对凝血酶和血栓的形成进行抑制,对凝血功能影响作用不大,因此该组的INR水平低于观察组。

肝硬化患者肝组织纤维环会对肝血窦造成挤压,引起血管发生反应性改变,促使门静脉血流阻力增加,同时门静脉管径较宽,会使血液的流动速度减缓,促进门静脉血栓形成〔11〕。本研究结果提示,低分子肝素钙可改善门静脉血栓程度。因为低分子肝素钙能对凝血因子Ⅹa的活性进行抑制,令内源性、外源性凝血途径所致的血液凝固性风险得到有效控制,从而影响机体整体凝血情况,产生抑制血栓形成的作用〔12～15〕。另外,该药物不仅生物利用度高,抗凝效果良好,而且可激活组织纤溶酶原激活因子,令纤维蛋白溶解过程增加,有效缓解门静脉高压症状,加快血栓溶解,最终令门静脉主干流量、脾静脉血流量增加〔16,17〕。利伐沙班片在预防血栓形成方面具有良好效果〔18〕,但溶栓效果较差,因而对于已经形成的血栓溶解能力较弱,因此观察组采用低分子肝素钙治疗后的门静脉系统指标水平优于对照组。

本研究结果提示,低分子肝素钙在治疗老年肝硬化门静脉血栓中预后效果良好。因为该药物可以促进肝硬化患者高凝状态的改善,且能激活纤溶系统,通过皮下注射可让药物快速进入血液,其发挥抗凝作用的速度比口服利伐沙班片快,有利于门静脉血栓再通率的提高〔19～21〕。门静脉血栓再通后,门静脉高压症状能获得明显好转。