中重度溃疡性结肠炎的生物制剂治疗与手术治疗研究进展

陈玉洁 综述 郭志国 审校

安徽医科大学附属宿州医院(宿州市立医院)消化内科，安徽 宿州 234000

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种从直肠到盲肠主要累及结肠的慢性肠道炎症性疾病，其发病率为(8～10)/100 000 人，患病率为(150～200)/100 000人[1-2]。该病的发病年龄主要在20～40岁，病程分为缓解期和活动期，目前病因尚不清楚。UC 治疗方案取决于疾病的活动性和严重程度。轻中度UC使用5-氨基水杨酸治疗有效，中重度通常选用糖皮质激素治疗。在对激素依赖的患者中硫唑嘌呤被认为是激素节约剂，但它们起效较慢，多在3 个月后发挥作用。针对激素依赖、难治或对激素不耐受的患者，单克隆抗体和小分子药物是诱导和维持缓解的有效选择。当药物治疗失败或UC患者的生活质量受到疾病的严重影响时，需考虑手术处理[3]。

1 UC的治疗靶点

治疗中重度UC 需考量患者的短期和长期获益。在短期内缓解症状，如腹痛、腹泻和直肠出血，是临床缓解的主要目标；其次，内镜改善或黏膜愈合也是短期内要达到的重要目标。长期、持续的临床缓解、无激素缓解和黏膜愈合被认为是UC 重要的治疗目标，其中黏膜愈合与较长的临床缓解期、结直肠癌及手术风险降低相关，因此黏膜愈合是改善长期预后的有效替代终点。近期国际炎症性肠病研究组织指出症状消失和黏膜愈合为UC治疗的主要目标[4-6]。

2 单克隆抗体

2.1 抗肿瘤坏死因子-α

2.1.1 英夫利昔单抗 英夫利昔单抗是一种针对肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF)的嵌合IgG1型单克隆抗体，也是第一个被批准用于治疗对常规疗法无效或不耐受的中重度UC患者的单克隆抗体。ACT-1 和ACT-2 随机对照试验研究了英夫利昔单抗诱导和维持临床反应、临床缓解的疗效和安全性，结果表明中重度活动性溃疡性结肠炎患者在第0周、2周、6周和此后每8周接受英夫利昔单抗治疗，在第8周、30周、54周比接受安慰剂治疗的患者更可能出现临床反应[7]。最新研究也发现英夫利昔单抗治疗后UC复发率降低，无激素缓解期明显延长[8]。一项来自加拿大的研究指出虽然英夫利昔单抗和维得利珠单抗治疗疗效相似，但英夫利昔单抗在生物学初治UC患者中，1年内达到无激素临床缓解和内镜缓解率更高。需要注意的是，在英夫利昔单抗应用期间主动治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)在维持疾病控制而不是加重疾病方面比非主动TDM更有效[9-10]。

2.1.2 阿达木单抗 阿达木单抗是一种针对肿瘤坏死因子-α的全人IgG1型单克隆抗体，可阻断肿瘤坏死因子-α与其p55 和p75 细胞表面受体的相互作用。2011 年，有学者提出针对糖皮质激素或免疫抑制剂治疗失败的中重度活动性UC 患者，阿达木单抗160/80 mg 诱导临床缓解是安全有效的[11]。近期开展的SERENE UC研究探讨了高剂量的阿达木单抗对中重度活动期UC诱导和维持治疗的安全性和有效性，纳入条件：对英夫利昔单抗无应答者。患者在0周、1周、2 周和3 周分别接受阿达木单抗160 mg 的高剂量诱导，随后在第4周和6周皮下注射40 mg，第8周完成诱导研究的所有患者重新随机分为两组，分别接受阿达木单抗40 mg/周或40 mg/隔周的维持方案。结果表明高剂量阿达木单抗在诱导和维持中重度活动期UC的临床缓解方面有效，且耐受性良好，安全性高，标准诱导和维持剂量方案的获益-风险曲线保持不变[12]。一项纳入381 例UC 患者接受阿达木单抗治疗的回顾性研究表明，治疗第8 周，177 例(46.5%)出现临床缓解，未出现严重药物相关不良事件，进一步确定阿达木单抗治疗溃疡性结肠炎是安全有效的[13]。

2.1.3 戈利木单抗 戈利木单抗是一种完全人源性抗TNF 抗体，FDA 于2021 年批准其用于治疗溃疡性结肠炎。1 项纳入130 例中重度UC 患者评估应用戈利木单抗有效性和安全性的研究中，第2周、6周、14 周和22 周临床缓解率分别为22.9%、35.8%、49.5%和48.6%，黏膜愈合率为65.8%。在多因素Logistic 回归分析中，较长的病程与较高的临床缓解率显著相关(调整优势比[aOR]，1.136；95%CI，1.006～1.282；第6周P=0.040；OR，1.256；95% CI，1.049～1.503；第22 周时P=0.013)。Mayo内镜评分基线越高，第6周的临床缓解率越低(aOR，0.248；95%CI，0.089～0.692；P=0.008)。且未见严重意外药物不良反应或死亡报告[14]。同时戈利木单抗浓度与UC 良好的治疗结果相关，包括内镜愈合和组织学缓解，血清IL-13 水平可以预测戈利木单抗的疗效，在UC 临床缓解的第10 周，IL-13 0.20 pg/mL的敏感性和特异性分别是82.4%和83.3%[15-16]。

2.2 抗黏附分子 维得利珠单抗(Vedolizumab，VDZ)是一种人源化的单克隆抗体，能特异性识别α4β 7 整合蛋白，与肠血管系统上的黏膜地址素细胞黏附分子1(MAdCAM-1)相互作用，选择性地阻断肠道淋巴细胞转运。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，225 例患者随机接受VDZ 治疗，149 例患者接受安慰剂治疗(第1 组)，521 例患者(第2 组)分别在0 周和2 周接受开放标签VDZ治疗。第6周，VDZ组和安慰剂组缓解率(47.1%vs 25.5%，P＜0.001)，第52 周，VDZ 组和安慰剂组缓解率(41.8% vs 15.9%，P＜0.001)[17]，故VDZ 组的持续临床缓解率高于安慰剂组。关于VDZ皮下制剂的最新研究表明，对于静脉给予VDZ诱导治疗有临床反应的中重度活动性UC 患者，皮下注射VDZ作为维持治疗是有效的，具有良好的安全性和耐受性[18]。对于中重度UC 英夫利昔单抗继发性失应答者，使用VDZ 和阿达木单抗发现，阿达木单抗组和VDZ 组治疗失败率分别为(48.0%vs 22.4%，P＜0.05)，VDZ作为二线治疗优于阿达木单抗[19]。

2.3 抗白介素12/23 制剂 乌司奴单抗是一种与白细胞介素-12/23 的p40 亚基结合的人单克隆抗体。UNIFI 试验[19-20]纳入961 例患者，随机分成两组，分别在第0 周接受130 mg 的乌司奴单抗或安慰剂的单次静脉注射。在第8周有临床反应的患者被随机分成三组，每12周皮下注射90 mg乌司奴单抗，每8周皮下注射90 mg 乌司奴单抗，或在40周期间接受安慰剂治疗。第8周乌司奴单抗临床缓解率显著高于接受安慰剂组(P＜0.001)。在维持期，第44周临床缓解率分别为38.4%和43.8%，而安慰剂组为24%(P＜0.01)。在不良事件发生方面，第52 周乌司奴单抗组(n=852)死亡2 例，发生癌症7 例。安慰剂组发生癌症1 例。UNIFI扩展研究进一步发现，乌司奴单抗治疗UC 156 周无死亡、重大不良心血管事件或结核病发生，有较高的安全性[21]。

2.4 Janus激酶(JAK)抑制剂 托法替尼是一种口服小分子非选择性JAK 抑制剂，主要抑制JAK1 和JAK3。在成人中重度UC 患者中进行了3 项3 期随机、双盲、安慰剂对照试验，OCTAVE 诱导试验1 和2中，分别有614 例和547 例患者被随机分配到托法替尼或安慰剂诱导治疗8周，这些患者均为常规治疗或使用抗TNF-α治疗失应答者[22]。在第8 周，OCTAVE 诱导试验1中托法替尼组的缓解率为18.5%，而在安慰剂组中，缓解率为8.2%(P=0.007)，在OCTAVE诱导试验2中，托法替尼组缓解率为16.6%，而在安慰剂中，缓解率为3.6% (P＜0.001)。在OCTAVE 维持试验中，5 mg托法替尼组52 周缓解率为34.3%，10 mg 托法替尼组缓解率为40.6%，而安慰剂组为11.1%(P＜0.001)。但是托法替尼的总感染率和严重感染率高于安慰剂[23]。对于既往使用两种生物制剂失败(包括英夫利昔单抗)、大剂量泼尼松治疗失败的急性重度UC 患者，Mayo 活动指数≥10，有学者应用托法替尼拯救治疗后，30～90 d 结肠切除率及90 d 再入院率均为0，患者客观症状和实验室指标均有改善[24]。乌帕替尼(Upadacitinib)是一种新型JAK 抑制剂，2022 年5 月FDA批准其用于治疗UC。一项纳入250例中重度UC患者评估口服乌帕替尼诱导治疗的疗效和安全性试验中，在诱导中-重度活动期UC 患者缓解方面，乌帕替尼8 周治疗比安慰剂更有效，也有学者发现乌帕替尼显著改善UC 患者的肠急和腹痛症状[25-26]。与安慰剂组相比，诱导研究中乌帕替尼45 mg组达到临床缓解的患者更多，严重不良事件和导致停止治疗的不良事件发生率更低[27]。在荟萃分析研究中，乌帕替尼45 mg 每日一次口服在药物诱导临床缓解率排名第一，但在不良事件发生方面排名最高，如鼻咽炎、肌酸磷酸激酶升高、痤疮、关节痛和上呼吸道感染等[27-28]。

3 手术

全结直肠切除回肠储袋肛管吻合术(IPAA)适用于内科治疗无效或有严重并发症(包括中毒性巨结肠或并发结肠癌)的UC患者，一直被认为是药物治疗失败的一线选择[29]。在最近的一项大型UC病例对照研究中(n＞443 043)，19 208 例接受了结肠切除术。结果发现与2007 年相比，2016 年结肠切除率为0.51 (P＜0.01)，额外平均住院费用减少了2 898 美元(P＜0.01)，住院费用增加了26 554 美元(P＜0.01)，住院平均时间减少了2.2 d (P＜0.01)，这可能是由于医疗条件改善，以及对常规治疗无效的患者使用更多药物治疗的结果。另一项研究也证实，在生物制剂时代，轻度UC的手术率有所下降，但UC 的急诊或紧急手术发生率在过去10年中无明显改变[30-31]。避免UC 致残和术后可能发生并发症而行结肠切除术[32]仍然是诸多胃肠病专家的目标。此外，患者转诊到上级炎症性肠病诊治中心可显著降低住院死亡率，并且与普通诊治中心相比预后更好。同时对于内科治疗无效者，结肠切除术与总体生活质量的显著改善密切有关[33]。德国一项对接受结肠切除术患者的群体研究显示，53%的人更喜欢尽早手术，47%的人对手术的时机感到满意，而没有患者选择推迟手术。那些倾向于早期手术的患者希望手术时间提前2年(范围2～120个月)，主要原因是89%的患者术后排便规律得到改善，84%的患者出血量减少，68%的患者疼痛减轻[34]。

4 UC的内科与外科治疗方法

如何选择中重度UC患者的确切手术时机仍具有挑战性，特别在常规治疗后对1～2 种传统药物治疗无效者，英夫利昔单抗、维得利珠单抗和托法替尼似乎是有效的治疗选择。Fazio 等[35]报道，在3 707 例接受回肠袋肛门吻合术(IPAA)患者中，95%表现出良好甚至是极好的疗效和生活质量。其次，要考虑与药物有关的副作用风险，术前皮质类固醇与术后并发症的风险显著相关，手术前应减少其剂量，并应仔细监测情况，以避免增加疾病负担，正如ECCO 指南建议的那样[36-38]，抗肿瘤坏死因子与机会性感染和严重感染的风险显著相关，尤其是在65岁以上的患者中。托法替尼可能会增加有其他并发症危险因素的患者发生带状疱疹、血栓栓塞的风险。有癌症病史的患者在接触抗肿瘤坏死因子或其他免疫调节剂时，复发或新癌的风险可能会增加[39]。当内科和外科方法是两个有效的选择时，这些选择应该在一个多学科团队中进行讨论，仔细权衡潜在的风险和益处，并与患者共同决策，与降低围手术期和术后并发症以及降低死亡率显著相关。

5 结语

总之，中重度溃疡性结肠炎患者需住院治疗，包括充分肠外营养、感染评估、选择合适的生物制剂、必要时ICU监护。水杨酸制剂应暂停使用，待病情缓解后再维持使用。虽然中重度UC可用有效药物的种类有所增加，但在慢性活动期或并发症风险较高的患者中，对于TNF 制剂(英夫利昔单抗)治疗仍有失应答可能，后者需及时调整药物，如转换托法替尼、维得利珠单抗、抗IL-12/23P40 单抗等，必要时可采用双抗治疗(如抗TNF+抗IL12/23 单抗)，或及时与外科桥接。手术可能被认为是一种有效治疗选择，但决定手术时应在多学科框架内与患者讨论。