宫颈癌微创手术治疗的研究进展

黄伟容 综述 赵仁峰 审校

广西医学科学院广西壮族自治区人民医院妇科，广西 南宁 530021

宫颈癌在我国发病率较高，新发病例为9.89万/年，死亡病例3.05 万/年，已严重威胁广大女性的身心健康[1]。美国估计2022 年新发宫颈癌病例为14 100 例，估计死亡病例为4 280 例[2]。手术是宫颈癌的重要治疗手段，开腹手术是最早使用的手术方法，随着微创技术的进步和相关器械的发展，微创手术包括腹腔镜手术、机器人腹腔镜手术应用于宫颈癌的治疗已日益广泛和日臻成熟。然而自从2018 年Ramirez 等[3]在《新英格兰医学杂志》上的前瞻性宫颈癌腹腔镜术式临床试验(laparoscopic approach to cervical cancer，LACC试验)结果发表以来，腹腔镜手术应用于宫颈癌的治疗受到质疑，正反观点持续进行争议。本文试就宫颈癌微创手术治疗的研究进展做一综述。

1 宫颈癌微创手术由来

1992 年，法国的Dargent 等[4]和美国的Nezhat 等[5]首次报道腹腔镜下盆腔淋巴结切除+腹腔镜广泛性子宫切除术，之后多项回顾性研究及综述均显示了腹腔镜在宫颈癌手术中的安全性[6]。随着腹腔镜手术的发展和进步，以及腹腔镜相关设备的改进发展，腹腔镜妇科手术得到了良好的发展，腹腔镜手术以其视野良好、切口小、并发症少或与开腹手术相当、住院时间短等优势得到术者及患者的青睐，其技术也在不断进步。微创术式相比于开腹术式，创伤小、手术出血量、术后并发症少、恢复快，住院时间明显优于开腹术式，微创术式可降低术中、术后并发症，利于保证围术期的患者安全[7-8]。基于腹腔镜治疗宫颈癌的相关研究结果，多数学者对腹腔镜治疗宫颈癌的手术结局持肯定态度。

2 LACC试验的结果及争议

Ramirez 等[3]2018 年发表LACC 试验核心研究结果是微创术式宫颈癌根治术(minimally invasive surgery for radical hysterectomy，MIS RH)的无病生存率低于开腹术式根治术(abdominal radical hysterectomy，ARH)，总死亡率高于开腹术式，微创治疗组的复发率和疾病死亡风险是开腹组的3.75 倍，MIS RH 的死亡率是ARH 的6.56 倍。研究结果发表以来引起了巨大的反响和争议。与LACC 试验结果相似，多个回顾性研究得到类似的结论，认为接受MIS RH 宫颈癌病例肿瘤学结局比ARH更差，尤其是复发和总生存均显示更差[9-10]。Niteckid等[11]对MIS RH和ARH治疗宫颈癌导致的复发和死亡风险进行Meta 分析，共纳入15 个研究，共9 499 例早期宫颈癌病例，4 684 例接受了MIS RH(其中2 675例为机器人腹腔镜，占57%)，该组病例报告了530 例复发和451 例死亡病例，相较于ARH 病例，复发风险增加了71%，死亡风险增加了56%，结论认为MIS RH 增加宫颈癌的复发和死亡风险。Kanao 等[12]报 道1 种“no-look no-touch“的MIS RH，结果显示MIS RH 无病生存(disease-free survival，DFS)及总生存(overall survival，OS)与ARH 无明显差异。中国Dai等[13]的研究支持LACC研究结果，同样发现ARH 比MIS RH 在IB 期子宫颈癌有更好的OS 和DFS，而即使在2018 国际妇产科联盟分期系统中(2018 staging system of international federation of gynecology and obstetrics，2018 FIGO 分期)的ⅠB1 期中开腹手术仍是一个更安全的手术途径。但不足的是该两项研究均为回顾性研究，导致其研究结果可能存在一定的治疗异质性产生偏倚。有报道显示对于低危早期宫颈癌，肿瘤直径＜2 cm，浸润深度＜10 mm，没有淋巴脉管浸润和淋巴结转移，MIS RH 的肿瘤学结局与ARH 相当[14]。有研究表明2018FIGO ⅢC1 期预后未手术者差于接受手术者[15]，在2018FIGO 分期系统中，ⅢC1 期提示有盆腔淋巴结转移，该期部分患者有可能属于旧FIGO 分期系统的ⅠB1 期(旧分期系统不考虑淋巴结转移)，接受手术后可明显改善预后，而LACC 试验则恰好纳入旧FIGO 分期系统的ⅠB1 期，可能导致预后的偏倚。对于早期宫颈癌，不少学者认可MIS RH的手术效果和治疗结局。

3 LACC试验结果产生争议原因

LACC 试验结果公布后，许多微创妇科医师提出了异议，对其中的手术条件保留存疑态度，对试验结果产生的原因进行了分析，加深了学术界对此问题的认识，起到了很好的抛砖引玉作用，可望引导大家理性思考，积极寻求原因和解决之道。Park 等[16]评价了LACC 试验MIS RH 肿瘤学结局较差的原因可能是：一是LACC 试验ARH 仅有2.2%复发率，跟之前的报道相同条件下的10%复发率相差较大，并且认为随访时间不够长，观察至少再持续2年；二是认为手术医生无意识导致肿瘤的破裂和脱落而产生种植，LACC 试验报道是盆腔复发为主，而MIS RH 切断阴道时如不恰当处理可导致肿瘤破裂、散落到盆腔使之种植；三是LACC 试验对手术医生的手术胜任力要求较低，仅为独立完成10 例的MIS RH，认为MIS RH 至少应该完成40～50 例后才能更好的胜任该术式；四是没有细分亚组报告，哪些亚组(包括肿瘤大小、分期、组织学类型、根治术类型、手术医生经验、不同国家民族等)复发率更高；五是研究患者所在国家以MIS RH 为首选术式的比例很低，患者通常更趋向选择ARH，从而阻止了其参与MIS RH。Park 等[16]认为LACC 试验报告MIS RH 的不良结局不在于MIS RH 本身而在于术者的手术经验与术中的处理方式，因此控制上述的因素应该包含在考虑范围内。丹麦的一项研究结果显示MIS RH 的肿瘤学结局并没有比ARH 更差，考虑可能原因是丹麦的宫颈癌MIS RH 不常规使用举宫器[17]。SUCCOR (Surgery in Cervical Cancer，Observational，Retrospective)研究[18]是一项多中心回顾性研究，包括29个国家和126家中心，主要分析了ⅠB1期宫颈癌的腹腔镜手术结局，结果显示在微创组中使用举宫器时复发风险增加2.76 倍(HR=2.76，95%CI 1.75～4.33，P＜0.001)；不使用举宫器时，微创组无病生存期与开腹组相当(HR=1.58，95%CI 0.79～3.15，P=0.20)，同时如微创组术中进行阴道断端保护者，复发风险与开腹组相当(HR=0.63，95%CI 0.15～2.59，P＜0.52)，研究结果显示的肿瘤学结局不同于LACC 试验结果，考虑原因在于微创术式过程中注意举宫器的恰当使用和离断阴道时的无瘤保护。陆安伟[19]分析微创术式对宫颈癌发生复发及转移的因素主要为举宫器使用挤压肿瘤致破裂转移、术者切除盆腔淋巴结不规范、阴道离断无瘤操作不到位导致癌细胞脱落种植，避免这些因素后可能得到良好的MIS RH 后肿瘤学结局。综合已发表有关LACC 试验结果的分析文章及后续相关研究，不同学者都进行深入分析，对导致LACC 试验肿瘤学不良预后原因都发表自己的观点和认识，值得大家思考。

4 LACC试验结果发表后的宫颈癌微创手术研究

LACC 试验结果发表后，引起了妇科肿瘤学界较大争议，但因该试验是一个多中心随机对照临床试验，临床证据级别高，得到不少学者认可。但亦不少学者持存疑态度继续进行相关研究，以探讨MIS RH在治疗早期宫颈癌的作用和肿瘤学结局。中国Li等[20]报道137例早期宫颈癌的MIS RH肿瘤结局，5年DFS 率为96.4%和OS 率为96.8%，肿瘤直径≤2 cm病例5 年DFS 明显高于直径＞2 cm 病例，5 年OS 差异无统计学意义，显示较好的肿瘤结局，其特点在于137例均为同一个有经验的肿瘤医生完成手术，在切断阴道前，用一束带在拟切断位置与宫颈之间套扎防止肿瘤组织脱落至盆腔，是一个有意义的技术操作，一定程度上印证其MIS RH 的安全可行性，值得探讨。Uppal 等[21]研究结果显示MIS RH 包含肿瘤直径≤2 cm 的病例，DFS 比ARH 更差，OS 与MIS RH 无明显差异。不少学者们仍在努力就MIS RH 的相关问题进行持续研究和探讨，以图解决LACC 试验带来的争议。

5 对LACC试验结果产生的解决办法之尝试

对LACC试验结果不同学者有不同的反应。分析LACC 试验及相关研究认为，导致MIS RH 肿瘤学结局比ARH差的原因可能有：一是举宫器使用导致肿瘤组织挤压破裂增加淋巴脉管浸润转移；二是阴道离断时无保护导致肿瘤细胞脱落增加盆腔种植风险；三是术者MIS RH 经验不足和学习曲线；四是腹腔镜CO2可能增加腹膜转移风险。如可克服上述问题，可望改善结局。

5.1 LACC 试验后是否继续微创术式治疗宫颈癌 中国学者认为，根据LACC试验的结果贸然停止宫颈癌的MIS RH并不可取，应该立足于中国现状、医疗安全和医疗规范，理性分析、思考LACC试验结果产生的原因，充分利用我国宫颈癌病例数量巨大的优势积极进行真实世界的、设计良好的临床试验，相信时间终会给出答案[19，22]。董丹丹等[23]认为要重视LACC试验的结果，但不能完全否定腹腔镜手术治疗宫颈癌的价值，而是应该从不同角度看待和分析问题，应当积极开展针对性的研究，进一步探索微创手术的利弊，以及MIS RH 带来风险的可能原因。陈春林等[24]认为中国应该根据真实世界的临床试验研究去解决该问题。Kim等[25]的研究结果显示MIS RH 的DFS 和复发率差于ARH，但两组的OS无明显差异，建议应进一步深入研究。目前不少学者认为继续开展相关研究，尤其是基于真实世界的研究，以期望得到更全面的MIS RH肿瘤学结局。

5.2 针对举宫器和阴道断离方式的尝试 病理科医生给出了举宫器可能导致宫颈癌转移的证据，从手术标本中也注意到在同等条件下，腹腔镜手术标本淋巴脉管浸润高于开腹手术，研究结果推测认为正是由于举宫器的使用，导致宫颈癌组织被动扩张和血管开放促进了淋巴脉管浸润[26]。为了规避风险，应尝试不使用举宫器和直接腹腔内阴道切开。Courcier等[27]通过改进MIS RH 中阴道离断的方式，主要改变在于分离子官颈旁2 cm 以上的阴道黏膜(不进入腹腔)，并以阴道黏膜缝合包裹子宫颈，认为这样的改进将扭转腹腔镜在治疗宫颈癌中的不良预后，该术式命名为Schautheim 术式，认为早期宫颈癌使用MIS RH 在采用某些预防措施后没有降低OS 和增加复发风险。Tanaka 等[28]的研究类似，通过封闭阴道防止肿瘤组织细胞脱落，结果显示DFS 和OS 在微创组和开腹组间无明显差异。王路等[29]对腹腔镜宫颈癌手术技术进行了改良，采用无瘤化免举宫方法进行子宫切除术，术中通过经阴道封闭瘤体、淋巴结清扫后立即装袋隔离、牵拉缝线代替举宫器、阴道末端环扎及闭合、子宫切除后立即装袋隔离来达到无瘤化免举宫的技术改良。术后25 例早期宫颈癌阴道切缘及宫旁切缘均阴性，切除盆腔淋巴结数目(22.5±4.3)枚，认为该术式安全可行。大部分学者对于MIS RH 过程的举宫器使用及阴道切断时的保护均有较为一致的看法，认为如果不恰当使用举宫器可能增加种植转移风险，切断阴道时没有进行无瘤保护措施增加种植风险，如果真实世界临床研究能够解决这两个问题可望根本上解决MIS RH 用于治疗宫颈癌导致不良预后的问题。

5.3 针对术者学习曲线和手术经验的尝试 对于LACC 试验中报道的MIS RH 不良预后结局，有学者认为一个重要的影响因素就是术者的学习曲线，不同的学习曲线可导致手术产生不同的并发症种类和数量，并发症的发生可引起不良预后结局[30-31]。不同手术经验和手术技能对于宫颈癌的预后影响较明显，均有报道。Wang 等[32]的研究是一项包含851 例病例的大样本回顾性研究，将完成MIS RH 的例数分为四个阶段，阶段1：1～10 例，阶段2：11～20 例，阶段3：21～30例，阶段4：大于30例，结果发现阶段1病例的OS 及DFS 明显低于后阶段及开腹病例，而同阶段的不同医师进行手术的病例差别无统计学意义，认为可靠的手术技术与预后相关，而足够例数的MIS RH 经验可得到较好的肿瘤学结局。向阳等[33]认为宫颈癌良好的手术结局不仅有赖于良好的学习曲线和手术经验，对于手术医师的培训还应包括对于手术指征的严格把握和对宫颈癌临床分期的准确评估，以应对宫颈癌手术中的复杂变化。MIS RH比ARH的学习曲线更长，很多情况下不是MIS RH本身问题，而是使用MIS RH 的医生熟练度不足，导致手术过程中不够规范的肿瘤处理操作，进而增加术后不良OS 和DFS 风险。因此在规范化的肿瘤治疗原则基础上，更需要审慎看待MIS RH问题，特别应重视足够训练的MIS RH经验以提高手术熟练度。

5.4 其他问题解决的尝试 腹腔镜的器械影响手术并发症的发生，对于精细解剖和操作，腹腔镜因其良好的视野和对手术部位的放大作用，相较于ARH更有优势。有学者[34]对宫颈癌MIS RH和ARH的根治术情况进行了对比，纳入3D腹腔镜和开腹各35例，进行报留神经的宫颈癌根治术，术后盆底功能障碍发生率ARH 明显高于MIS RH，膀胱功能恢复也更慢。石佳等[35]研究认为达芬奇机器人辅助腹腔镜在RH中优于传统腹腔镜。减少并发症的发生可望带来肿瘤结局的改善，这需要依赖于医生的手术培训、手术器械的认识理解、对患者正确的术前评估。

6 展望

在LACC 试验结果报道后，尽管不少学者认可LACC 试验结果，对MIS RH 应用于宫颈癌治疗持谨慎态度，但有不少学者则提出应理性分析该试验结果及其产生原因，并继续深入MIS RH 的相关研究。目前正在进行的两个前瞻性研究，一是瑞典的RACC研究(NCT037I9547)，比较早期子宫颈癌机器人手术与开腹手术的安全性，在机器人组中不使用举宫器并建议进行阴道切缘的保护；另一项是中华医学会妇科肿瘤学分会发起的前瞻性非随机多中心真实世界研究(NCT03739944)，研究方案中要求明确说明是否使用举宫器以及阴道离断的方式，可望研究可很好地解决举宫器及阴道切断方式导致肿瘤学结局差异的问题，为MIS RH 用于宫颈癌治疗提供更多的证据。随着MIS RH 用于宫颈癌治疗技术不断的改进，手术医师良好的学习曲线，在遵循规范化的肿瘤治疗原则基础上开展更多设计良好的前瞻性随机对照临床试验和真实世界临床研究可能是未来走向。