SOX6与肿瘤的相关性研究进展

卓美娟，刘洪刚 综述 吴发印 审校

遵义医科大学第五附属(珠海)医院口腔颌面外科1、胸心外科2，广东 珠海 519100

性别决定区域Y 盒蛋白6 (SRY-box transcription factor 6，SOX6)属于SOXD亚族的成员，广泛参与间充质组织分化、中枢神经系统发育和促进红细胞生成等重要的生长发育过程[1]。近年来，越来越多的研究发现SOX6 在多种癌症中充当肿瘤抑制因子，发挥抗肿瘤作用，如神经胶质瘤、口腔癌、食管癌、肺癌、肝癌、卵巢癌等。本文就SOX6 基因的结构和功能，以及其在恶性肿瘤中的作用和机制做一综述，以期为恶性肿瘤的精准治疗提供依据。

1 SOX6的结构与功能

1.1 结构和分子功能 1990 年，Sinclair等[2]克隆并确认了人类和小鼠的哺乳性别决定基因SRY(sex-determining region on Y chromosome)。随后，发现一系列同源基因编码的转录因子，因其具有与性别决定基因SRY 高 度 相 似 的HMG(high mobility group)-box 结 合域，故统称为与SRY 相关的SOX 家族，编码SOX 蛋白[3]。作为一个转录因子家族，SOX 蛋白广泛参与调节生长发育过程，如神经生长、性别决定、血管生成和干细胞形成等[4]。根据HMG 盒的同源性程度，将SOX 家族分成A～I 共10 个不同的亚族[5]。SOX6 作为D 亚族的主要代表之一，位于11p15.2～15.3 的旁系同源染色体区域，有12～16 个编码外显子，分布在300～400 kb 的基因组DNA 中[6]。SOX6 具有两个高度保守的功能域，一个是位于C-末端的HMG-box 结合域，特异性识别并结合AACAAT序列，DNA小沟能适应HMG盒的凹面从而使靶DNA发生弯曲；另一个是位于N-末端具有两个卷曲螺旋的结构域，包括亮氨酸拉链和富含谷氨酰胺的结构域，是SOXD 亚族区别于其他家族的特征。它有助于与其他SOX 家族基因或蛋白质形成稳定的同源或异源二聚体，有效地结合到识别位点，并且对识别位点的顺序和间隔无特殊要求，从而增加选择部位的灵活性[7-8]。

1.2 生物学功能 SOX6 作为一种重要转录因子，广泛参与间充质组织分化、中枢神经系统发育和促进红细胞生成等重要的生长发育过程。Lefebvre 等[9]研究发现SOX6与促红细胞生成素信号协同作用时促进了红细胞的增殖和成熟。同时SOX6还是胚胎发生和出生后心肌和骨骼肌发育的关键转录因子。目前有学者研究表明，导致出生后小鼠死亡的主要原因是在缺失SOX6情况下引起心脏和骨骼肌疾病。进一步证实了SOX6通过促进心肌细胞和骨骼肌分化，调节细胞增殖和激活细胞外基质蛋白基因表达[10]。

2 SOX6的抗肿瘤作用

2.1 自噬作用 自噬又称Ⅱ型程序性细胞死亡，与细胞凋亡(Ⅰ型程序性细胞死亡)协调参与多个细胞信号通路，在维持细胞代谢稳定方面起到重要作用[11]。自噬途径是指吞噬泡吞噬错误折叠的蛋白质和受损衰老的细胞器，这些物质被隔离在称为自噬体的双膜囊泡中随后被降解[12]。Huang 等[13]研究发现SOX6 的HMG结合域与其位于MAP4K4 基因启动子的双结合位点结合，反式激活其直接靶基因MAP4K4，进一步通过靶基因MAP4K4 激活MAPK/ERK 通路和抑制PI3K-Akt-mTOR通路诱导宫颈癌细胞自噬，发挥抗肿瘤作用。

2.2 抑制上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT) EMT 与肿瘤的恶性生物学行为、耐药性和复发密切相关[14-15]。Wang 等[16]研究发现在骨肉瘤中SOX6 呈低表达，而上调SOX6 可显著抑制骨肉瘤细胞的迁移、侵袭和EMT，进一步表明SOX6是EMT 的关键调节因素。其分子机制可能是SOX6通过与Twist1 (扭曲蛋白)的启动子区域结合，减少Twist1的表达而抑制EMT。

2.3 调控癌基因表达

2.3.1 p21 p21 是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，可负向调节细胞周期并抑制肿瘤细胞的生长，同时也是抑癌基因p53 的主要下游靶基因[17]。Wang 等[18]研究发现，SOX6 通过p14ARF-HDM2-p53信号轴上调p21 的表达，进而抑制肿瘤的发生与进展。相似研究在肝细胞癌中发现，SOX6 可以通过以p53依赖性方式上调p21waf1/cip1的表达，抑制肿瘤细胞的增殖和生长[19]。由此可见，SOX6通过上调p21的表达可发挥抗肿瘤作用。

2.3.2 微RNA(microRNA，miRNA) miRNA 是一类高度保守的长单链非编码RNA，长度为22～26 个核苷酸，在调控基因表达、细胞周期、细胞凋亡等方面起重要作用[20]。Dang 等[21]采用逆转录定量聚合酶链反应和蛋白印迹法研究发现，大蒜素通过调控miR-212-3p/SOX6 通路来抑制胃癌细胞增殖、侵袭和转移。进一步证明了miRNA 调控靶基因SOX6 发挥抗肿瘤作用，可成为癌症的潜在治疗位点。

2.3.3 Wnt/β-联蛋白(catenin)信号 Wnt/β-catenin是一条在进化上高度保守且生物学功能多样的信号通路，参与细胞多种生理和病理过程，如增殖、分化、凋亡、迁移和侵袭等[22]。Chen 等[23]研究发现，SOX6 在肾透明细胞癌中呈低表达，然而通过高表达的SOX6调 节Wnt/β-catenin 信 号 及 下 游 靶 基 因c-myc、cydlin-D1，可显著抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。

2.4 DNA 去甲基化 DNA 去甲基化是指重新激活被DNA甲基化沉默的肿瘤抑制基因的表达，在表观遗传学上属于DNA甲基化的逆过程。通过DNA去甲基化逆转基因沉默是一种有效的抗肿瘤方法，甲基化抑制剂可以重新激活肿瘤抑制基因[24]。Zhang 等[25]研究发现，在乳腺癌中SOX6呈低表达，与其启动子区域DNA 的甲基化有关。在使用DNA 甲基化抑制剂5-Aza 后，通过使SOX6 表达上调来进一步抑制乳腺癌的增殖、迁移和侵袭，结果表明SOX6在癌细胞中通过DNA去甲基化发挥抗肿瘤作用。

3 SOX6与肿瘤

3.1 SOX6与神经胶质瘤 神经胶质瘤是大脑中最常见的原发性肿瘤，占中枢神经系统恶性肿瘤的81%[26]。因此，寻找有效的免疫治疗标志物，对其诊断、治疗及预后发挥重要作用。Kurtsdotter 等[27]通过研究发现，SOX6 在胶质瘤恶性进展期癌细胞中呈低表达，通过SOX6 水平的升高使脑室下区细胞退出细胞周期，从而降低了其形成胶质瘤的能力。Ueda 等[28]为研究能否在体内产生特异性破坏胶质瘤的细胞毒性T 淋巴细胞(Cytotoxic T lymphocyte，CTL)反应，通过将编码小鼠全长SOX6 的质粒DNA 接种于胶质瘤小鼠中，SOX6-DNA 疫苗接种后，诱导表达胶质瘤细胞中针对SOX6 的CTL 反应，而不表达SOX6 的正常自体细胞未被攻击。这说明SOX6蛋白可能成为一种具有前景的胶质瘤免疫治疗分子标志物。

3.2 SOX6 与食管癌 食管癌是胃肠道恶性肿瘤中最具有侵袭性的疾病之一，全球5 年总生存率为15%～25%[29]。目前食管癌的治疗方法主要以手术为主，但因其术后并发症较多，严重影响患者的生活质量，所以寻求除食管切除术以外的治疗方案已成为新的研究热点。Bai等[30]在研究miR-1269对食管癌的作用时，发现miR-1269 与下游靶基因SOX6 的3'-UTR结合，使SOX6 表达上调，发挥抗肿瘤作用，抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭。Qin 等[31]研究发现，SOX6 在食管鳞状细胞癌中明显下调，与分化不良(P=0.029)、淋巴结转移(P=0.014)、TNM 分期(P=0.000)和疾病特异性生存率(P＜0.001)显著相关。进一步实验表明SOX6 抑制食管癌细胞的增殖和分化，其机制与上调p53、p21 和下调细胞周期蛋白cyclin D1、β-catenin 的表达有关。综上，SOX6 与食管癌的转移和侵袭有密不可分的关系，通过基因层面上调SOX6 的表达可抑制食管癌的发生发展。

3.3 SOX6与肺癌 肺癌是常见的呼吸系统恶性肿瘤，每年发病率和死亡率在不断上升。由于早期肺癌症状不典型且进展迅速，易发生淋巴和远处转移，导致其预后较差[32]。因此，进一步探索靶向治疗标志物对早期肺癌的诊断、治疗及预后具有重要意义。Lv等[33]通过逆转录定量聚合酶链反应和蛋白印迹法发现SOX6 在肺腺癌中表达下调并发挥抗肿瘤作用，其机制可能与通过上调抑癌基因p53和下调细胞周期蛋白cyclin D1、β-catenin 的表达，使细胞周期停滞于G1/S期有关。Jin 等[34]研究发现，mir-1269a 在非小细胞肺癌中呈高表达，并与肺癌的早期治疗密切相关。通过上调的SOX6可抑制mir-1269a的表达，降低肿瘤细胞增殖和集落形成能力，并阻止细胞周期达到治疗效果，结果说明SOX6 在非小细胞肺癌中可充当肿瘤抑制基因。

3.4 SOX6与肝癌 肝癌占全世界癌症发病顺位的第6位，早期肝癌具有侵袭性、扩散速度快及预后差的特点[35]。因此迫切需要了解肝癌的发病机制和提高诊疗策略。Guo 等[36]通过实验发现SOX6 在肝细胞癌中低表达，并与肿瘤分期(P=0.003)和血清AFP(P=0.02)呈负相关。Cox 比例风险模型显示，SOX6 表达水平的降低是肝细胞癌5 年无病生存期和5年总生存率的独立不良预后因素。表明SOX6与肝细胞癌预后密切相关，可能是肝细胞癌的潜在预后标志物。Cao等[37]通过检测肝细胞癌组织和细胞中miR-19a-3p、miR-376c-3p、SOX6和Wnt/β-连环蛋白通路相关因子的表达量，发现miR-19a-3p、miR-376c-3p 的过表达反向抑制SOX6 的表达，促进肝细胞癌的发生发展。相反的，过表达的SOX6 使肝细胞癌裸鼠的肿瘤体积和重量减小，抑制Wnt/β-catenin 信号的表达，减缓癌症的进展。结果表明，SOX6 基因在肝细胞癌中发挥抗肿瘤作用。

3.5 SOX6与卵巢癌 卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，在全球范围内存在较高的死亡率、复发率和低生存率[38]。目前探索肿瘤信号通路靶向治疗和免疫疗法，以改善卵巢癌临床疗效与预后是近年来研究的热点。Ji等[39]研究发现，在卵巢癌细胞中SOX6通过识别F-盒蛋白(FBXO2)启动子区域上的反应元件来促进FBXO2 表达，高表达的FBXO2 识别和靶向糖基化核膜蛋白(SUN2)用于泛素化依赖降解，促进卵巢癌细胞的增殖和分化。这揭示SOX6-FBXO2-SUN2轴可能成为药物干预的潜在靶点。Li 等[40]通过对卵巢癌和癌旁组织中SOX6 的mRNA 和蛋白水平进行检测，发现了卵巢癌中SOX6 较其癌旁组织呈低水平表达。进一步实验发现稳定转染SOX6 可导致卵巢癌细胞的增殖、侵袭和体内血管形成受到抑制。结果表明，SOX6 可能是卵巢癌诊断、预后及治疗的潜在生物标志物。

4 结语

大量研究证明SOX6在各种恶性肿瘤中均呈异常表达，并与肿瘤的增殖、侵袭和迁移密切相关。上调SOX6 可抑制肿瘤的发展和侵袭，提高患者的预后和生存率；而下调SOX6 则提高了致癌性。但目前对于SOX6 的研究仍停留在与恶性肿瘤的相关性上，关于SOX6在恶性肿瘤治疗中的作用和机制还需要进一步研究。明确这些研究对了解SOX6的临床应用非常重要，可为恶性肿瘤的靶向治疗和免疫治疗提供更多的科学依据。