脑血管病二级预防抗血小板药物研究进展

金奥铭，潘岳松

脑血管病是我国居民首要的致残原因和第3位死亡原因，给我国卫生系统带来沉重负担，是影响我国居民健康的重大公共卫生问题[1]。以阿司匹林为代表的抗血小板药物治疗是降低卒中事件复发的重要手段。本文对近几十年来脑血管病二级预防中抗血小板药物研究的发展过程和亟待解决的问题进行介绍，以期为抗血小板药物在脑血管病研究和临床中的应用提供思路和参考。

1 抗血小板药物的作用机制和种类

当血管内皮因动脉粥样硬化斑块破裂发生病变或损伤时，血小板会在数秒内被激活，聚集于损伤部位周围。聚集的血小板既是血栓形成的核心，又会激活凝血系统增加血栓形成风险[2]。因此，血小板聚集在动脉血栓形成过程中发挥了重要作用。抗血小板药物通过阻止血小板黏附、聚集和释放进而预防血栓形成从而减少缺血性卒中事件的发生。常见的抗血小板药物主要包括3类：环氧合酶抑制剂、ADP受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂。

环氧合酶抑制剂主要有阿司匹林和吲哚布芬。阿司匹林是应用最早、最广泛的抗血小板药物，作用于花生四烯酸代谢过程。阿司匹林通过非选择、不可逆地乙酰化血小板环氧合酶从而抑制血栓素A2的合成，起到抗血小板聚集和抑制血栓生成的作用。吲哚布芬是一种选择性、可逆性的血小板环氧合酶1抑制剂，停药24 h内血小板功能即可恢复，且其对前列环素生成的影响小，因此胃肠道反应较少，出血风险较低。

ADP受体拮抗剂主要有氯吡格雷、替格瑞洛等。氯吡格雷是第二代噻吩吡啶类药物，口服经胃肠道吸收后，通过肝脏细胞色素P450酶代谢为活性巯基代谢物，起到抗血小板聚集作用。替格瑞洛是非噻吩吡啶类ADP受体拮抗剂，可逆性地作用于P2Y12受体[3]。替格瑞洛无须经过肝脏代谢，无首关效应，起效较氯吡格雷更快。

磷酸二酯酶抑制剂主要有双嘧达莫和西洛他唑。双嘧达莫主要通过抑制血小板的聚集发挥抗栓作用。西洛他唑主要通过抑制血小板及平滑肌上磷酸二酯酶Ⅲ的活性和抑制血栓素A2发挥抗血小板聚集作用。

2 单一抗血小板治疗时代（1997—2012年）

2.1 阿司匹林治疗缺血性卒中的确证 过去20多年间，多项大型临床研究和meta分析充分证明了阿司匹林在缺血性卒中治疗中的重要作用。其中两项里程碑式的临床研究为阿司匹林治疗急性缺血性卒中奠定了基础。一项是1997年基于我国人群的随机、安慰剂对照试验——中国急性卒中试验（the Chinese acute stroke trial，CAST）[4]。该试验评价了急性缺血性卒中患者早期应用阿司匹林的疗效，结果显示，阿司匹林组与安慰剂组相比，4周治疗期间内全因死亡率和缺血性卒中复发率均显著降低。阿司匹林组出血风险虽然增加，但与安慰剂组相比，差异没有统计学意义。另一项研究是国际多中心、随机、开放标签临床试验——国际卒中试验（the international stroke trial，IST）[5]。该研究也得到了与CAST试验相似的结果：在6个月的随访中，相比于安慰剂组，阿司匹林组死亡和致残率显著降低[5]。基于上述研究和后续meta分析的结果，多个国家的缺血性卒中急性期治疗指南均将小剂量阿司匹林列为首要推荐。

2.2 其他抗血小板药物治疗缺血性卒中的证据 除了评价阿司匹林的疗效，多项临床研究在非急性期的卒中患者中评价了其他抗血小板药物的疗效。作为全球第1项针对全身性动脉粥样硬化性疾病（包括缺血性卒中、冠心病和周围动脉病）患者的二级预防研究，缺血性事件高危患者应用氯吡格雷与阿司匹林比较（clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events，CAPRIE）研究评价了氯吡格雷和阿司匹林降低血管事件（卒中、心肌梗死和血管性死亡）风险的差异[6]。对该研究卒中亚组的分析发现，氯吡格雷组和阿司匹林组血管事件发生率相近，分别为7.71%和7.15%。安全性方面，两组间的差异也不具有统计学意义。另一项随机、双盲、非劣效性研究——西洛他唑联合抗血小板预防卒中研究（cilostazol stroke prevention study for antiplatelet combination，CSPS）2在非心源性缺血性卒中患者中评价了西洛他唑对比阿司匹林的有效性和安全性[7]。研究结果显示，西洛他唑在降低卒中复发风险上不仅非劣甚至优于阿司匹林，同时出血事件发生率更低。不过，西洛他唑组的头痛、腹泻等其他不良反应发生率较阿司匹林组显著增加。

2.3 单一抗血小板药治疗到双联抗血小板药治疗的早期探索 临床应用单一抗血小板药物治疗缺血性卒中后，非致残性脑血管事件高危人群的卒中复发率仍居高不下[8]。对此，国际多项大型临床研究开始了双联抗血小板药物治疗的探索。氯吡格雷与近期T I A/缺血性卒中高危患者的动脉粥样硬化血栓形成管理（ma n agement of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent transient ischemic attacks or ischemic stroke，MATCH）研究表明，与单用氯吡格雷相比，氯吡格雷联合阿司匹林在减少主要终点事件——复合终点（缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡或因缺血性事件再次入院）和次要终点事件方面没有显著获益[9]。与此同时，双联抗血小板组发生严重出血的风险显著高于单用氯吡格雷组。卒中二级预防（prevention regimen for effectively avoiding second strokes，PRoFESS）研究显示，阿司匹林联合缓释双嘧达莫复方制剂与氯吡格雷预防卒中复发及血管性事件的疗效相当，但阿司匹林联合缓释双嘧达莫复方制剂组主要出血事件（包括颅内出血）的发生风险显著高于氯吡格雷组[10]。此外，头痛是阿司匹林联合缓释双嘧达莫复方制剂组常见的不良事件，该组因头痛而停药的比例约为氯吡格雷组的6倍。皮质下小卒中二级预防（secondary prevention of small subcortical strokes，SPS3）研究纳入3020例6个月内发生腔隙性卒中的患者，给予阿司匹林（375 mg/d）或阿司匹林联合氯吡格雷（75 mg/d）治疗，平均随访3.4年[11]。研究结果发现，双联抗血小板方案不降低卒中复发风险，反而增加了出血和全因死亡风险。上述3项研究均以失败告终，提示阿司匹林联合其他抗血小板药物在缺血性卒中患者的治疗中未能增加疗效，反而增加了出血风险。

3 双联抗血小板治疗时代（2013年至今）

3.1 CHANCE研究首次突破双联抗血小板禁区 双联抗血小板治疗在经历了漫长的艰难探索后，2013年终于迎来了转机。我国学者提出了针对轻型缺血性卒中或TIA患者，采用短程、双联抗血小板治疗方案可能获益的观点。随后开展的氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究共纳入了5170例发病24 h内的轻型卒中或TIA患者，随机分配到阿司匹林联合安慰剂组或阿司匹林联合氯吡格雷组，双联治疗的时间为21 d[12]。研究结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷相比单用阿司匹林降低了患者32%的3个月卒中复发风险，同时不增加出血风险。至此，CHANCE研究打开了双联抗血小板治疗时代的大门。

3.2 双联治疗被验证，改写国际多项临床指南 CHANCE研究发表后，国际上多项研究对短程、双联抗血小板治疗方案进行了验证。氯吡格雷联合阿司匹林治疗新发TIA和轻型卒中血小板定向抑制（platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）研究与我国的CHANCE研究目的一致，旨在评价在新发轻型卒中或TIA患者中应用阿司匹林联合氯吡格雷能否比单用阿司匹林更有效地降低早期卒中复发风险[13]。该研究共纳入多个国家和地区263个中心的4881例卒中患者，随机分配到阿司匹林组或阿司匹林联合氯吡格雷组，双联治疗时间为90 d。结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷显著降低了卒中复发的风险，不过相比于CHANCE研究，POINT研究中双联治疗增加了严重出血的风险。POINT研究进一步证实了阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗的优势。

替格瑞洛和阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TIA预防卒中和死亡（acute stroke or transient ischaemic attack treated with ticagrelor and ASA for prevention of stroke and death，THALES）研究共纳入11 016例发病24 h内的非心源性、非严重缺血性卒中或高危TIA患者，随机分配到阿司匹林组或阿司匹林联合替格瑞洛组，双联治疗时间为30 d[14]。结果显示，相比于单用阿司匹林，阿司匹林联合替格瑞洛可显著降低患者的30 d卒中或死亡风险[14]。该研究为阿司匹林联合替格瑞洛双联治疗提供了有力证据。

基于CHANCE、POINT、THALES等研究的结果，美国缺血性脑血管病二级预防指南和欧洲卒中指南均对发病24 h内的非心源型、栓塞型轻型缺血性卒中或高危TIA患者建议进行21 d的双联抗血小板治疗，之后改为单药抗血小板治疗。

3.3 精准化双联治疗方案的提出 在CHANCE 研究基因亚组分析的基础上，CHANCE2研究进一步探索了基因指导下的精准化双联抗血小板治疗方案[15]。该项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究在携带CYP2C19功能缺失等位基因的急性非致残性脑血管事件高危人群中评价了替格瑞洛联合阿司匹林相比氯吡格雷联合阿司匹林降低3个月内卒中复发风险的效果[15]。结果显示，替格瑞洛联合阿司匹林相比氯吡格雷联合阿司匹林可进一步降低23%的3个月卒中复发风险，两组中重度出血的差异无统计学意义。CHANCE2研究发表后，轻型缺血性卒中和高危TIA患者的抗血小板治疗进入了短程、精准化的双联时代。

4 抗血小板治疗其他进展及亟待解决的问题

随着双联抗血小板药物治疗研究的深入，研究者开始考虑更为强化的短程三联抗血小板药物治疗能否进一步预防卒中复发。英国诺丁汉大学开展的多中心、随机对照试验——三联抗血小板治疗降低缺血性卒中患者依赖程度（triple antiplatelets for reducing dependency after ischaemic stroke，TARDIS）研究在急性非心源性缺血性卒中或TIA患者中进一步评价了阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷三联抗血小板治疗的安全性及有效性[16]。该研究于2016年3月在数据监察委员会的建议下提前终止。研究并未发现三联抗血小板治疗有更佳的效果，但其出血风险显著增加。更为强化的三联抗血小板治疗缺血性卒中和TIA的有效性和安全性仍有待进一步探索。

相比于轻型缺血性卒中领域抗血小板治疗研究的捷报频传，中重度缺血性卒中患者的抗血小板治疗方案仍在艰难探索。因存在抗血小板药物抵抗和胃肠不耐受等问题，研究者一直在积极探索有更多获益性的抗血小板治疗方案。最近一项在我国开展的随机、双盲、双模拟、阳性对照的非劣效性研究——吲哚布芬对比阿司匹林治疗急性缺血性卒中（indobufen versus aspirin in acute ischaemic stroke，INSURE）研究在中重度缺血性卒中患者中评价了吲哚布芬与阿司匹林治疗的有效性和安全性[17]。研究没有足够的证据表明吲哚布芬在降低3个月卒中复发风险方面不劣于阿司匹林。安全性方面，虽然吲哚布芬组的中度或重度出血率低于阿司匹林组，但差异未达到统计学意义。对于中重度缺血性卒中患者，目前还未有研究成功证实抗血小板药物的明确获益。这类人群病情复杂多变，合并症较多，卒中复发率高。未来还需进一步的研究针对这部分患者探索个体化、精准化的抗血小板治疗方案。

缺血性卒中的抗血小板治疗二级预防是当前研究的热点，近年来抗血小板治疗逐渐趋于个体化和精准化。我国的缺血性卒中抗血小板治疗研究已取得了实足的成绩，但仍有不少临床问题值得深入探讨。