肺癌患者接受放疗和免疫治疗后引发放射召回性肺炎的研究进展

张思琪，邓丽霞，赵青莲，刘素坤#

1承德医学院研究生学院，河北 承德 067000

2保定市第一中心医院放疗科，河北 保定 071000

放射召回是指发生在先前接受过放疗的组织内不可预测的炎症反应，它是由药物（通常是抗肿瘤药物）触发的，这一现象最早由D'Angio 等[1]于1959 年描述，并报道了放线菌素D 治疗后潜伏性放射性皮炎的重新激活。此后，在肌肉、肠道、中枢神经系统和肺部等多种组织中也观察到了这种现象[2-5]。

肺毒性是胸部放疗和免疫治疗最常见的不良反应之一。放疗与免疫治疗的协同作用已在多个临床试验和病例报道中得到证实。度伐利尤单抗（Durvalumab）已被批准用于不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者放化疗后的巩固治疗[6]。针对KEYNOTE-001 试验的二次分析发现，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）对晚期非小细胞肺癌患者具有一定的治疗效果，同时发现接受过胸部放疗患者的肺炎发生率较未接受过胸部放疗的患者高（63%vs40%）[7]。在一项随机对照Ⅲ期临床试验PEMBRORT 中，92 例肺癌患者被随机分为对照组（单独接受帕博利珠单抗治疗）和帕博利珠单抗联合放疗组（放疗7 天后接受帕博利珠单抗维持治疗），结果发现，帕博利珠单抗联合放疗组患者的肺炎发生率高于对照组（26%vs8%）[8]。在另一项非小细胞肺癌同期放化疗后进行免疫治疗的Ⅲ期临床试验中，度伐利尤单抗治疗组患者肺炎发生率为34%，而安慰剂组患者肺炎发生率为25%[6]。以上研究表明，接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）且有放疗史的患者更容易发生肺毒性。Louvel 等[9]研究报道了2 例同时接受程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂和放疗的患者发生放射召回性肺炎（radiation recall pneumonitis，RRP）的病例。Teng 等[10]研究表明，PD-1/PD-L1 抑制剂诱导的RRP 是一种独特的的辐射相关不良反应。虽然目前的研究数据有限，尚不能得出明确的结论，但RRP 的发生可能与PD-1/PD-L1 抑制剂的应用有关，病例呈现了一种新的潜在的重叠损伤[10-11]。因此，胸部放疗和PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗引起的重叠肺毒性是临床需要研究的重要问题，全面了解免疫治疗引起的RRP 尤为重要。本研究对肺癌患者接受放疗和免疫治疗后引发RRP 的研究进展进行综述。

1 RRP 的发病时间

RRP 是指暴露于抗肿瘤药物后，在先前接受胸部放疗部位发生的不可预测的急性炎症反应，是抗肿瘤药物的一种独特并发症。首先，放射性肺炎通常发生在放疗后6～9 个月内，而RRP 通常发生在较长的时间之后，并且只有在应用抗肿瘤药物后才会发生。文献报道，抗肿瘤药物可以引起RRP，其中大多数为化疗药物和分子靶向药物，与RRP最相关的化疗药物包括紫杉烷、吉西他滨，靶向药物包括厄洛替尼、奥希替尼[12]。而免疫治疗诱发RRP 的报道很少，其与化疗诱导的RRP有一定差异。

文献报道，放疗结束到免疫治疗诱发RRP 的时间间隔可能接近2 年[13-14]，到化疗诱发RRP 的相应间隔时间为71～202 天[12]，而免疫治疗诱导的RRP 患者往往对PD-1/PD-L1 抑制剂有持久的疗效。Shibaki 等[13]研究报道的2 例RRP 患者中，相应的间隔时间分别为660 天和664 天，这2 例患者均显示出持久的疗效。Riviere 等[15]研究中，3 例患者同样显示了持久的免疫应答。在发病时间上，免疫治疗诱发的RRP 与放疗间隔时间更久。

2 RRP 的影像学表现

ICI 诱发的RRP 临床表现不同于普通放射性肺炎和化疗药物、靶向药物所致的RRP。RRP 和检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）在CT 扫描上可以呈现相似的表现，且通常对类固醇治疗的反应良好。ICI 诱发的RRP 通常局限在照射野范围之内，比传统的CIP更具局限性，这有助于临床医师做出诊断。ICI 诱发的RRP 的放射学特征包括局限于先前放射部位的磨玻璃或实变性混浊[16]。RRP 最常见的X 线表现为隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）[10]。Cousin 等[17]回顾性分析2014—2019 年某肿瘤治疗中心接受PD-1 或PD-L1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的病历资料和CT 检查资料，认为RRP 是指在常规分割放疗结束后6 个月和全身立体定向放疗后＞1 年照射野内发生的肺部改变。Chen 等[18]研究报道了放疗2 年后PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）诱发RRP 的病例，其胸部CT 显示，先前照射的区域内有片状实变和磨玻璃样改变。Wang 等[19]研究报道1 例54岁女性非小细胞肺癌患者的病历资料，在放疗后3个月和10 个月患者出现肺炎，分别被认为是放射性肺炎和PD-1 单抗诱发的RRP。尽管这些患者从完全没有症状到有严重咳嗽、呼吸困难和发热等症状差异很大，但所有患者的影像学结果都显示出磨玻璃样阴影、弥漫性模糊、浸润性或实变，且都局限于先前的照射野范围内。

3 RRP 可能的发生机制

RRP 是一种不可预测的事件，其具体生物学机制尚不清楚，可能是由PD-1 抑制剂在先前照射的组织中的潜在辐射效应引起的。一种假说表明，放疗后给予全身抗肿瘤药物会在先前照射区域内的剩余存活细胞中触发“记忆”反应，而潜在的记忆反应可能是先前放疗的免疫调节效应的结果，这使得剩余的存活细胞对PD-1 抑制剂反应过度，从而导致炎症[20]。多种免疫调节作用可能参与了这一过程。首先，已有研究证明放疗可以上调免疫细胞表面标志细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM1）、主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ和Fas 的表达水平，从而使细胞更容易被CD8+T 细胞识别和破坏[19]。其次，放疗可以增强剩余细胞的抗原性和敏感性。经PD-1 抑制剂治疗后，这些细胞容易释放损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP），通过环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）-腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）合成酶/干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）信号通路进一步激活天然和获得性免疫反应，并诱导参与炎症反应的某些细胞因子的表达，如Ⅰ型干扰素、白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和TNF-β[21]。另外，研究表明，放疗似乎通过促进CXC趋化因子配体16（C-X-C motif chemokine ligand 16，CXCL16）的释放来促进T细胞向受照射区域的募集[10]。照射区域内T 细胞的增加降低了炎症反应阈值，从而增加了PD-1抑制剂治疗后发生RRP的可能性。最后，有研究表明，放疗对PD-L1 表达上调发挥了意想不到的作用，这可能导致照射后的肺组织对PD-1抑制剂产生过度反应[22]。以上研究表明，先前接受过照射的肺组织的记忆反应主要归因于PD-1 抑制剂。除放疗的记忆反应假说外，另一种假说认为，辐射会导致存活细胞内的可遗传基因发生突变，进而产生对抗肿瘤药物敏感的缺陷干细胞亚群[20]。目前，还缺乏关于RRP 的实验和临床证据明确支持任何可能的假说，还需要进一步的研究。

4 RRP 的危险因素

随着PD-1/PD-L1 抑制剂的应用日益广泛，为了最大限度地减少其引起的RRP，识别RRP 的某些危险因素具有重要意义。目前已发现包括V20（即受到20 Gy 剂量照射的肺体积占正常肺体积的百分比）和平均肺剂量（mean lung dose，MLD）在内的一些剂量学因素与放射性肺炎的发生率和严重程度密切相关。Luna 等[23]通过对203 例局部晚期非小细胞肺癌患者进行评估，最终确定的放疗剂量为66.6 Gy，每天1.8 Gy，单因素和多因素分析发现，肺V20和MLD 可作为预测放射性肺炎的潜在指标。Lu 等[24]回顾性分析了2016 年1 月至2021 年7月在ICI 治疗之前接受放疗的196 例肺癌患者的病历资料，发现慢性肺部疾病史（P=0.050）、MLD（P=0.038）、V5（P=0.012）和V20（P=0.030）可预测RRP 的发生，MLD、V5和V20可以作为临床实践中RRP 的预测指标。基于以上事实，推测既往放疗的V20和MLD 可能在评估RRP 发生风险方面发挥重要作用，还有待于今后进一步研究。

Shimokawaji 等[25]在2020 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）-肿瘤免疫治疗学会（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）研讨会上介绍了其研究结果，该研究纳入了2015 年12 月至2017 年3 月在5 家医疗机构接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗的669 例非小细胞肺癌患者，结果发现，与未接受过胸部放疗的患者相比，先前有胸部放疗史的患者经ICI 治疗后肺炎发生率明显较高（13.2%vs6.1%，P=0.0015）；在既往有放疗史的患者中，RRP 的发生率为5.4%；年龄、性别、吸烟史、纳武利尤单抗治疗开始时的体能状态、既往放射性肺炎史、放疗总剂量、V20和V30、胸部放疗的MLD 和持续时间，可作为RRP的潜在影响因素，未发现RRP 的显著危险因素。该研究中所有患者均从RRP 中恢复，未加重或死亡，RRP 患者显示出较好的结局。因此，关于RRP的危险因素及预后仍存在争议，有待进一步研究与发现。

5 RRP 的治疗

类固醇激素已被广泛用于不同的炎症性疾病，如放射性肺炎和一些自身免疫性疾病，它可以改善肺功能，将肺组织毒性和放射性肺炎的症状降至最低[26]。目前有一些病例报道发现，在出现RRP时应用类固醇激素是有效的。Wang 等[19]报道1 例接受过放疗的肺癌患者，应用信迪利单抗（Sintilimab）诱发RRP 后，停用信迪利单抗，并服用强的松120 mg，12 h 给药1 次，4 周多后症状逐渐缓解。Riviere 等[15]报道了3 例接受纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗后出现RRP 的患者，在使用类固醇激素治疗后症状显著改善。Itamura 等[27]研究报道，接受胸部放疗的肺癌患者出现RRP 后，停用帕博利珠单抗，并立即给予3 天的类固醇激素冲击治疗（强的松1000 mg 每天），随后症状迅速改善，在开始类固醇激素治疗3 个月后，CT 显示RRP 明显改善，强的松在8 个月内逐渐减少至停用，未发现RRP 复发。尽管目前没有规范的诊疗指南明确RRP 出现后应用类固醇激素治疗，但上述报道显示，RRP 对类固醇激素敏感，及时应用可显著缓解症状，甚至使症状消失。但何时开始使用类固醇激素能够最有效地控制RRP，尚需要进一步的研究证实。

6 小结与展望

综上所述，对于有胸部放疗史的患者，接受免疫治疗后有发生RRP 的潜在风险。RRP 是由免疫治疗引发的放疗的延迟并发症，因此存在延误诊断的可能。目前对于免疫治疗引起的免疫相关性肺炎有明确的指南，但没有关于RRP 的指南。RRP 的危险因素尚存在争议，RRP 的发生机制尚未完全证实，因此对于RRP 无法完全预防，值得注意的是，在对有胸部放疗史的患者开始免疫治疗时，应考虑RRP 的风险，当影像学结果显示肺炎局限于先前受过照射的区域时，应及时考虑活检。RRP 对类固醇激素敏感，及时应用类固醇激素可能会使症状缓解。目前，随着免疫治疗的广泛应用，联合治疗疗效逐渐提高，越来越多的患者在接受胸部放疗的同时接受ICI 治疗。因此，深入研究RRP 的具体发病机制和危险因素具有十分重要的意义，进一步分析具体的诊疗方案也具有重要的临床意义。