T细胞因子3在消化系统恶性肿瘤中的研究进展△

李胜杰，李沛东，黄程，闫在华，周彤#，张广军

1川北医学院肝胆胰肠研究所，四川 南充 637000

2川北医学院附属医院胃肠外二科，四川 南充 637000

恶性肿瘤是全球主要的疾病死亡原因之一[1]。近年来，中国消化系统恶性肿瘤的发病率和病死率逐年升高，由于消化系统恶性肿瘤发病隐匿，早期症状不明显且诊断率低，大多数患者在确诊时已处于晚期，因此迫切需要进一步探索消化系统恶性肿瘤进展的潜在机制，从而进行早期预防、诊断及治疗。T 细胞因子3（T cell factor 3，TCF3）作为E 蛋白家族中的一员，在人体多种组织中特异性表达，参与大量基因的转录调控，在生理状态下参与调控淋巴细胞的正常发育[2]。研究表明，TCF3缺失导致早期胚胎神经发育缺陷[3]，TCF3突变及过表达导致伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病发病率增加[4-6]，此外，TCF3 对多种实体恶性肿瘤的发生发展起到促进或抑制作用[7]，但目前尚未有对TCF3 作用机制明确的概括和总结，本文对TCF3的生物学特性及其在消化系统恶性肿瘤中的作用机制和研究进展进行综述，旨在为消化系统恶性肿瘤的诊断和治疗提供参考依据。

1 TCF3 简介

1.1 淋巴增强因子/T 细胞因子（lymphoid enhancer factor/T cell factor，LEF/TCF）家族

在哺乳动物中，LEF/TCF 家族包括4 个相关转录因子，分别为LEF1、TCF1、TCF3、TCF4，上述转录因子在控制细胞生长和发育的各种生物过程中起关键作用。LEF1 在成年人组织细胞中特异性表达，主要定位于胸腺细胞或T 细胞[8]。另有研究发现，在人类结直肠肿瘤中LEF1 表达水平上调[9]。TCF1 由TCF7基因编码，对T 细胞的发育起着至关重要的作用，并在胸腺细胞发育过程中充当肿瘤抑制因子。研究表明，TCF1 缺乏会损害胸腺细胞的成熟，导致T 细胞在发育的双阴性阶段1（double negative 1，DN1）～双阴性阶段4（double negative 4，DN4）出现各种缺陷[10-11]。TCF4 又称为E2-2、免疫球蛋白转录因子2（immunoglobulin transcription factor 2，ITF2）或SL3-3 增强因子2（SL3-3 enhancer factor 2，SEF2），在某些类型的细胞中充当上皮-间充质转化的重要调节因子，在胚胎发育、组织修复及肿瘤转移过程中发挥作用[12]。相关文献报道，TCF4 异常表达会增加精神分裂症等精神疾病的发病风险[13]。由此可知，LEF/TCF 家族在人体多个生物学过程中发挥重要作用。

1.2 TCF3

TCF3 与多功能碱性螺旋-环-螺旋转录因子E蛋白（Ⅰ类）家族相关，E 蛋白通过与靶基因上的调节性E 盒序列结合形成异二聚体或同源二聚体来激活转录，并被DNA 结合抑制剂（Ⅳ类）螺旋-环-螺旋蛋白的异二聚体抑制。E 蛋白在淋巴细胞生成过程中具有关键作用，并且编码的蛋白是B 和T淋巴细胞发育所必需的[2,14-15]。TCF3基因缺失或编码蛋白的活性降低可能在淋巴恶性肿瘤的发生发展过程中具有作用。该基因还参与与淋巴恶性肿瘤相关的几种染色体异位，包括前B 细胞急性淋巴细胞白血病[t（1；19），PBX 同源盒1（PBX homeobox 1，PBX1）]、儿童白血病[t（19；19），TCF3 融合伙伴（TCF3 fusion partner，TFPT）]和急性白血病[t（12；19），锌指蛋白384（zinc finger protein 384，ZNF384）][16-17]。另外，TCF3 和组织特异性碱性螺旋-环-螺旋蛋白形成的异二聚体对胚胎发生过程中的组织特异性分化起主要作用，如肌肉或早期B细胞分化。TCF3 亦可通过与TCF15 结合参与上皮-间充质转化过程[12]。因此，TCF3 对调节细胞生长发育及信号转导等生物学过程不可或缺。

1.3 TCF3 在恶性肿瘤中的主要作用机制

TCF3 作为肿瘤刺激因子，通过与LEF/TCF 家族的其他成员竞争性结合β-联蛋白（β-catenin）或DNA 激活WNT 信号转导通路中靶基因的转录，在肝癌、大肠癌、乳腺癌、神经胶质瘤及肾母细胞瘤等恶性肿瘤中促进肿瘤细胞生长、迁移和侵袭[18-21]。分泌型卷曲相关蛋白1（secreted frizzled related protein 1，SFRP1）可抑制神经胶质瘤进展，TCF3 可通过激活DNA 甲基转移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）转录抑制SFRP1 的表达，然后通过下游效应器WNT 通路促进肿瘤进展[22]。E-钙黏蛋白可抑制肿瘤细胞侵袭，TCF3 作为转录抑制因子，在肿瘤进展过程中通过下调E-钙黏蛋白的表达促进肿瘤转移[23]。此外，TCF3突变会影响TCF3的选择性剪切，使Burkitt 淋巴瘤的发病率升高[24]。

2 TCF3在消化系统恶性肿瘤中的研究进展

2.1 胃癌

近几十年来，全球胃癌发病率及病死率均有所下降，但胃癌仍是全球第三大肿瘤死亡原因和第五大常见恶性肿瘤[25-27]，控制相关危险因素和通过筛查进行快速诊断是降低胃癌发病率和病死率的主要策略[28-29]。激活转录因子3（activating transcription factor 3，ATF3）是一种应激诱导基因，可在许多类型的恶性肿瘤中抑制肿瘤生长和转移，如胃癌[30]、结肠癌[31]及膀胱癌[32]。细胞迁移诱导透明质酸结合蛋白（cell migration inducing hyaluronan binding protein，CEMIP）是一种分泌因子，据报道，CEMIP 在多种恶性肿瘤中高表达，包括乳腺癌[33]、胃癌[34]和结肠癌[35]。ATF3 是典型的WNT/β-catenin信号通路下游效应因子，Xie 等[30]研究表明，激活的TCF3/β-catenin 信号通路可在转录水平上抑制ATF3 的表达，而CEMIP 是ATF3 下游的直接靶点，ATF3 表达降低可促进CEMIP 表达和WNT/βcatenin 信号转导，并影响胃癌进展。微小RNA（mircoRNA，miRNA）是一种小的调节性RNA，可通过与不同靶mRNA 的3'-非翻译区（3'-untranslated region，3'-UTR）结合维持正常细胞生长代谢，单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）会影响靶基因3'-UTR 中的miRNA 结合位点，并导致各种人类恶性肿瘤的发生[36-37]。Mohammadi 等[38]研究发现，rs72618599 等位基因改变了TCF3基因3'-UTR 的结合位点，使miRNA-526b-5p 与TCF3基因3'-UTR的结合亲和力下降，导致TCF3转录因子高表达，从而促进胃癌细胞的增殖和转移。这些研究结果表明，TCF3 可能成为治疗胃癌的潜在靶点。

2.2 肝癌

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内恶性肿瘤死亡的主要原因[1]，肿瘤侵袭转移是影响肝癌患者术后长期生存的主要危险因素，也是导致肝癌患者复发率高的主要原因。肝癌的侵袭转移取决于多个信号通路的抑制和激活，其中WNT/β-catenin 信号通路起到重要作用[39]。Li 等[40]研究发现，血液神经表达1 样蛋白（hematological and neurological expressed 1 like，HN1L）转录上调了甲基转移酶样13（methyltransferase like 13，METTL13）基因表达，然后通过上调TCF3 的表达促进肝癌细胞增殖和迁移。Feng 等[41]研究证实，肝癌组织中TCF3 表达水平明显高于正常肝组织，TCF3表达上调促进了人肝癌PLC/PRF/5 细胞的迁移和侵袭，TCF 表达下调减弱了人高转移肝癌细胞HCCLM3 的转移能力，导致肝癌患者的总生存率降低。因此，TCF3 可能成为抑制肝癌侵袭和转移的靶点。

2.3 结直肠癌

结直肠癌已成为严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一[42]。原癌基因MYC的异常表达与结直肠癌的发生发展密切相关，在细胞核中，TCF 与转录激活因子β-catenin 结合，在细胞外WNT 配体存在的情况下，TCF/β-catenin 复合体通过调控WNT通路激活MYC 的表达，从而促进结直肠癌的发生发展[43-44]。Shah 等[45]研究发现，在结直肠癌中，TCF3/β-catenin 和TCF4/β-catenin 转录复合体通过竞争性结合下游MYC 3'Wnt 响应性DNA 调节元件（Wnt responsive DNA regulatory element，WRE）控制细胞周期中MYC 的表达，当细胞由G0期（静止期）到G1期（DNA 合成前期）过渡时，TCF4 与MYC 3'WRE 结合增加，MYC 表达升高；当细胞由G1期到S 期（DNA 合成期）过渡时，TCF3 与MYC 3'WRE 结合增加，MYC 表达降低；当TCF3被敲减时，MYC 3'WRE 能更好地结合TCF4/β-catenin 转录复合体，然后通过抑制糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3B）的表达刺激下游WNT/β-catenin 信号通路，从而激活MYC 的表达。表明在结直肠癌细胞中，TCF3 转录因子在抑制MYC基因表达方面具有关键作用。Li 等[23]研究发现，在复发和转移的结直肠癌组织中可检测到TCF3 表达上调，且TCF3 高表达与组织类型和无瘤生存期显著相关，复发转移结直肠癌组织中TCF3启动子甲基化频率低于未复发转移结直肠癌组织，提示启动子低甲基化是TCF3 表达上调的主要机制。上述研究结果表明，TCF3 在结直肠癌发病机制中存在潜在的异质性，可成为该病的治疗靶点。

3 小结与展望

综上所述，TCF3 在多种消化系统恶性肿瘤组织中异常表达，且绝大多数TCF3 通过下游效应器WNT 信号通路调控消化系统恶性肿瘤的发生发展。除此之外，TCF3 的异常表达及其对下游因子（如E-钙黏蛋白、SFRP1）的抑制亦可促进血液、神经系统恶性肿瘤的进展。尽管大量的研究表明TCF3 在消化系统恶性肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用，但在不同肿瘤中的作用机制仍不清楚。在结直肠癌中，TCF3/β-catenin 转录复合体可通过竞争性结合下游MYC 3'WRE 抑制MYC 的表达，从而抑制结直肠癌的发展，但在复发转移的结直肠癌组织中可检测到TCF3 表达上调，这种矛盾现象可能是因为原发性结直肠癌和转移性结直肠癌的肿瘤性质不同，需进一步研究探索其具体原因。目前，尽管TCF3 在消化系统恶性肿瘤中的研究还不够全面和详尽，其在各个类型肿瘤中的作用机制也不尽相同且存在异质性，但以TCF3 为治疗靶点可提高肿瘤的分子诊断效率和基因治疗效果，不失为一种新的诊疗消化系统恶性肿瘤的策略及方向。