多原发恶性肿瘤的研究进展△

何敏，蔡依玲，王坚

南通大学附属江阴医院放疗科，江苏 江阴 214400

多原发恶性肿瘤（multiple primary malignancy，MPM）又称重复癌，是指同一宿主单个或多个器官同时或先后发生2个或2个以上的原发恶性肿瘤[1]。随着肿瘤诊断和治疗水平的进步，患者生存期延长，且由于原发恶性肿瘤放化疗长期不良反应、遗传和行为风险因素等的持续影响，肿瘤患者患MPM 的风险明显增加。目前对MPM 的研究日益重视，本文对MPM 的研究进展进行综述，以提高临床对MPM 的认识。

1 诊断标准

MPM 的概念由Billroth 等于1889 年首次提出。根据原发肿瘤数目多少，MPM 可分为二重癌（双发癌）、三重癌及四重癌等，以二重癌最常见[2]。MPM 的诊断标准在国际上存在诸多争议，第3 版《国际疾病分类肿瘤分册》[3]进行了详尽描述：①MPM 的存在不取决于时间；②每一个原发肿瘤起源于一个组织或部位，而不是侵袭、复发或转移；③多灶性肿瘤；④可能涉及许多不同的器官系统。根据间隔时间不同将MPM 分为两种：两肿瘤间隔时间≤6 个月为同时性MPM（simultaneous multiple primary malignancy，sMPM），两肿瘤间隔时间＞6 个月为异时性MPM（metachronous multiple primary malignancy，mMPM）。

2 发病率及临床特点

肿瘤患者往往有易感体质，目前MPM的总体报告频率为2.4%～20.0%，近年来发病率不断上升[4-5]。MPM 发病率上升可能与以下因素有关：①人口老龄化，肿瘤患者数量增加。②人们健康意识提高，定期体检发现了更多肿瘤。③随着检查技术、设备的进步以及对MPM 的深入研究，临床医师对MPM 的认识大幅提升。④肿瘤放化疗不良反应、现代不良生活习惯、代谢综合征等诱使MPM 发生率提高。国内文献报道MPM 的发病率低于国外，可能与地区、种族、环境等客观因素有关，也可能与国内医师对MPM 缺乏认识导致误诊或漏诊以及患者随访资料缺失有关。

文献报道，MPM 好发于老年人，男性居多[3]。不同地区的MPM 瘤种存在差异，土耳其MPM 最常见于胃肠道、皮肤、头颈部、女性生殖道和呼吸道[6]；日本MPM 好发于消化系统、呼吸系统、泌尿生殖系统[7]；中国MPM 以消化道、呼吸道及泌尿生殖道多见[8]。Zhang 等[9]随访了5570 例患者，发现结直肠癌、乳腺癌和甲状腺癌MPM 居前三位。无论是首发癌还是次发癌，消化道肿瘤均高发，临床中若有肠癌、胃癌、食管癌等病史，应高度警惕MPM 的发生。

3 MPM 的发病机制

MPM 的发生是一个多因素、多步骤、多基因的缓慢过程，可能与以下几点有关。

3.1 区域癌化理论

1953 年，Slaughter 等[10]发现，11%的头颈部鳞状细胞癌患者出现两处或两处以上的恶性病变，研究认为，头颈部某个区域的上皮在某种致癌因素刺激下转变为癌前区域，若致癌因素作用的时间、强度足够，可导致该区域产生多个独立的恶性病变。基于以上发现，Slaughter 等首先提出了MPM 发病机制——区域癌化理论。魏子豪等[11]认为，整个上呼吸道、消化道的上皮表层长期暴露于致癌因素下，导致整个区域组织的多个基因异常改变，继而导致发生恶性病变或癌前病变的危险性增高。这可能也说明了为何更多的MPM 好发于同一系统或者有共同通道的器官。当多种致病因素不断出现时，一种或多种肿瘤会发生在不同的部位[12]。治疗肿瘤不能仅局限于瘤体本身，需要通过技术手段早期识别癌化区域，阻断肿瘤形成，对病变进行早期治疗及密切随访，提高患者的生存率。但目前尚无可准确判定区域癌化的方法，还有待进一步探究。

3.2 遗传与基因突变

10%～15%的肿瘤与遗传性肿瘤综合征有关，这些综合征中有许多是常染色体显性遗传，携带该基因的人有50%的概率将其遗传给孩子，在肿瘤幸存者中发现，种系突变预示着特定第二原发肿瘤的风险增加。①遗传性乳腺-卵巢癌综合征：乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）或乳腺癌易感基因2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）突变；②多发性错构瘤综合征：磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）突变；③利-弗劳梅尼综合征：p53突变；④检查点激酶2（checkpoint kinase 2，CHEK2）综合征：CHEK2的51、52 位点突变；⑤家族性非典型多发性葡萄胎黑色素瘤综合征：周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）突变；⑥林奇综合征：由至少5 种不同错配修复（mismatch repair，MMR）基因的遗传突变引起，包括mutL 同源物1（mutL homolog 1，MLH1）、mutS 同源物2（mutS homolog 2，MSH2）、mutS 同源物6（mutS homolog 6，MSH6）和PMS1 同源物2 错配修复系统组件（PMS1 homolog 2,mismatch repair system component，PMS2）等；⑦家族性腺瘤性息肉病：WNT 信号通路的APC 调节因子（APC regulator of WNT signaling pathway，APC）突变；⑧mutY DNA 糖基化酶（mutY DNA glycosylase，MUTYH）相关性息肉病：MUTYH的种系双等位基因突变；⑨遗传性弥漫性胃癌：编码E-钙黏蛋白的钙黏蛋白1（cadherin 1，CDH1）突变；⑩von Hippel-Lindau 肿瘤抑制因子（von Hippel-Lindau tumor suppressor，VHL）综合征：3 号染色体短臂上VHL抑癌基因的种系突变[13]。当一个家庭的几代人在相对年轻的时候被诊断出患有某些肿瘤，或有MPM 家族史时，应怀疑是遗传性肿瘤综合征。

3.3 放疗

放疗可导致长期免疫抑制，可致基因突变和染色体缺失，细胞恶性转化，从而促进MPM的发生[3]。调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）的广泛应用导致低剂量区域大大增加，而大体积小剂量的随机效应增加了MPM 的发生率[14-15]。Xue 等[15]报道了1102 例接受IMRT 的非转移性鼻咽癌患者，有22 例诱发了第二原发性肺腺癌（second primary lung adenocarcinoma，SPLAC）。放疗相关性MPM 的诊断标准：①第二原发肿瘤发生于第一原发肿瘤的治疗后并位于照射野内；②前后的恶性肿瘤有较长的间隔时间；③放疗前除原发肿瘤外并无其他恶性肿瘤；④前后的两种恶性肿瘤各自具不同的病理学特点[16]。临床上应注意对放疗区域及边缘组织和脏器的筛查，适当延长随访时间，尽早诊断放疗所致MPM。

3.4 化疗

化疗药物常诱发血液系统肿瘤，也可诱发实体肿瘤。Liu 等[17]回顾性分析了9 例涉及慢性髓细胞性白血病的双原发恶性肿瘤患者，7 例在多年的综合抗肿瘤治疗后患有慢性髓细胞性白血病，认为化疗很可能是发生第二肿瘤的原因。常见的致癌药物有烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂及抗代谢药物等。据报道，26 295 例多原发骨髓瘤幸存者中，有4.2%出现第二原发肿瘤，可能与大剂量的烷化剂化疗有关[18]。急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）作为烷化剂应用的长期并发症，世界卫生组织（WHO）将AML 的一种亚型定义为烷化剂治疗相关的AML。临床上需要避免大剂量用药，注意药物累积。

3.5 环境因素及个人生活方式

吸烟、饮酒、肥胖、紧张焦虑的生活情绪等不良因素长期存在，被刺激区域组织处于癌化的不同阶段，当刺激累积到一定程度时，可引起多个部位和区域发生癌变从而导致MPM。研究表明，吸烟不仅可促进第一原发肿瘤的发生，还会提高第二原发肿瘤的发病率[19]。文献报道，吸烟是初始原发性肺癌患者发生第二原发性肺癌的危险因素[20]。Rice 等[21]研究发现，15%的接受过完全肺切除术的Ⅰ期非小细胞肺癌患者发生了第二原发肿瘤，其中，56%为第二原发性肺癌，而从未吸烟的患者均未发生第二原发性肺癌。研究发现，高酒精是头颈癌发生第二原发肿瘤的危险因素[22]。因此，应加强对患者不良嗜好的健康宣教，积极教育患者在可能发生第二原发肿瘤的时间间隔内，戒烟、戒酒、改变不良饮食习惯等，以更好地降低它们在发生第二原发肿瘤中的作用。

3.6 其他因素

MPM 的发生还可能与肿瘤因子长期作用、肿瘤患者机体免疫功能逐渐耗竭、老龄化、内分泌系统功能减退等有关。仍有许多因素尚未被发现，机制也并不明确，更需要进一步研究。

4 诊断、治疗及预后

MPM 的诊断主要依靠病理学检查、影像学检查、肿瘤标志物检测等手段，关键在于将MPM 与转移癌和复发癌进行鉴别，因为其治疗方法及预后差别甚大。目前尚无统一的治疗MPM 的方案，应遵照个体化原则，综合考虑患者年龄、身体状况、肿瘤部位、病理类型、分期等因素，尽量采取根治性治疗手段，不能根治的患者可进行放疗、化疗、分子靶向治疗等综合治疗以延长患者生存期，减轻其痛苦。多学科诊疗模式（multidisciplinary treatment，MDT）已经成为目前国际上公认的肿瘤治疗模式之一，不仅有助于治疗疑难疾病，而且有助于发现隐匿性疾病[23]。孙海燕等[24]报道显示，患者能否从MDT 中获益，取决于患者是否有机会参加MDT 以及MDT 决策的执行情况。

MPM 预后主要与原发肿瘤部位、病理类型、恶性程度、治疗方式等相关。MPM 患者与患一种肿瘤患者的预后无差异[25]。应该加强对MPM 的理解，尽早干预原发性肿瘤，提高机体对肿瘤细胞的免疫清除能力，也有助于延缓肿瘤进展。在第一原发肿瘤治疗后的随访期间，应提高对MPM 的警惕性，增强筛查早期第二原发肿瘤的能力。

5 小结与展望

综上所述，MPM 的发病率逐年增加，其发病机制尚不完全清楚，诊断和治疗仍存在挑战。应鼓励肿瘤患者改变不良生活习惯，以降低MPM 的发生率。对易感人群如有肿瘤家族遗传史的患者应进行密切随访，普及MPM 相关知识，引起患者足够的重视，进而对第二原发肿瘤早发现、早诊断、早治疗，以达到最佳疗效。通过MDT 模式为患者制订个体化治疗方案，以更好地延长患者生存期。医务人员应加强对MPM 相关知识的学习，以便更好地理解和界定这一领域的预防、筛查、诊断、治疗和生存问题。