重型地中海贫血伴铁过载患儿内分泌功能损害的研究

申琰军，王 菲，李水连，唐华利

（桂林市妇幼保健院儿一科，广西 桂林 541001）

地中海贫血属于临床常见病，发病率高，治疗难度大，根据患者的疾病严重程度，可以分为轻、中、重3 种[1-2]。对于重型地中海贫血而言，进行高量输血能够有效地改善患者的临床症状和表现，但是也要面临铁过载引发并发症的风险。过多的铁沉积在肝、脾、胰、心、肾、垂体，可影响器官功能。有研究指出，铁过载可引起垂体功能减退等多种严重的不良情况，最终可导致患者死亡[3]。因此，积极研究铁过载对重型地中海贫血患者内分泌功能的实际影响具有较强的现实意义。本研究中，笔者选取我院2019 年10月至2021 年10 月收治的60 例重型地中海贫血伴铁过载患儿进行研究，旨在分析重型地中海贫血伴铁过载患儿的内分泌功能损害情况。现将研究结果报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

从我院2019 年10 月至2021 年10 月收治的重型地中海贫血伴铁过载患儿中随机选择60 例进行研究。其中男37 例，女23 例，年龄2.5 ～15 岁。纳入标准：（1）经反向斑点杂交技术（RDB）检测确定为β 地中海贫血；（2）血清铁蛋白（SF）在1000 μg/L 以上；（3）已接受去铁治疗。将这60 例患儿设为观察组。从同期在我院就诊的患儿中随机选择50 例设为对照组，其中男30 例，女20 例，年龄2 ～10 岁，且经检测血红蛋白（Hb）均在100 g/L 以上。排除患有地中海贫血、各种器质性疾病以及内分泌疾病的患儿。两组患儿的一般资料相比，差异无显著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 生化和免疫学检查 采集所有患儿的外周静脉血，送检。需要检测的项目有：（1）钙、磷；（2）甲状旁腺激素；（3）游离甲状腺素（FT4）；（4）铁蛋白和促甲状腺激素（TSH）；（5）游离三碘甲状腺酪氨酸（FT3）。

1.2.2 性激素5 项 检测项目包括：（1）卵泡刺激素（FSH）；（2）雌二醇（E2）；（3）促黄体生成素（LH）；（4）孕酮（P）；（5）睾酮（T）。

1.2.3 骨龄测试 进行X射线检查，观察患儿的左手掌、指、腕关节正位片，计算出骨龄。

1.2.4 评价甲状腺功能 （1）甲状腺功能减低：FT4水平下降，TSH 水平上升。（2）亚临床甲状腺功能减低：FT4处于正常水平，但TSH 水平上升。

1.2.5 评价生长发育和性腺发育情况 （1）生长发育：以0 ～15 岁身高体重标准表为依据，按照具体年龄对患儿进行评价。（2）青春期性发育：①女孩。9 岁以上每3 个月体检1 次，检查阴毛、腋毛、乳房发育及月经情况。②男孩。11 岁以上用睾丸计测量睾丸容积，并检查胡须和喉结、声音、肌肉骨骼发育情况。如果女孩在13 岁、男孩在14 岁尚未表现出青春期发育性征，或者出现发育缓慢、停滞，则视为青春期发育迟缓。

1.3 统计学处理

利用软件SPSS 15.0 进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）或中位数和四分位数间距数[M（P25,P75）] 表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ² 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血生化、免疫指标比较

观察组的血钙、甲状旁腺激素水平均显著低于对照组（P＜0.05），血磷、骨钙素、铁蛋白水平均显著高于对照组（P＜0.05）。具体结果见表1。对照组中无甲状腺功能减低、亚临床甲状腺功能减低病例；观察组中无甲状腺功能减低病例，有亚临床甲状腺功能减低病例14 例（占23%）。对照组的甲状旁腺激素水平均正常，观察组中有甲状旁腺激素水平偏低病例6 例。观察组与对照组的HOMA-IR 指数相比差异不显著（P＞0.05）。

表1 两组患儿血生化、免疫指标的比较

2.2 骨龄、发育

观察组骨龄落后、身高落后及体重低下的发生率均显著高于对照组（P＜0.05）。具体结果见表2。

表2 两组患儿骨龄、身高、体重的比较[例(%)]

2.3 青春期性发育和性激素

对照组患儿均发育正常。观察组共有20 例患儿接受了性激素检查，其中男10 例，女10 例。（1）男：年龄11 ～15 岁10 例，经检查睾丸容积均为4 mL 以上，但均未出现胡须，喉结和声音也未发生改变。（2）女：8 ～13 岁8 例，均未出现乳房发育现象，且无阴毛、腋毛，无月经来潮。其余2 例均在13 ～14 岁出现乳房发育，14 ～15 岁月经来潮，阴毛发育。20 例患儿中血清FSH、LH、E2、P 水平均低于本年龄段正常值的有14 例，占70.0%。

3 讨论

对重型地中海贫血患儿来说，如果想要改善临床症状和临床表现，那么最为有效的方式是进行造血干细胞移植（这也是能够根治重型地中海贫血的方法）。但是这种治疗方式的实施具有很大的局限性，首先是供者来源的局限性较大，其次是移植后可能会出现多种并发症，因此临床上大多采用定期输血的方式进行重型地中海贫血的治疗[4]。对于重型β 地中海贫血患儿，临床上在对其进行定期输血时应注意以下几点：（1）在患儿的Hb ＜90 g/L 时可对其进行输血治疗。（2）可以每个月输血1 次，每次输红细胞0.5 ～1.0 单位/10 kg。输血时间和输血的次数等根据患儿的实际情况而定，一般需要在4 个小时内输完，可以根据实际情况适当延长。（3）使输血后Hb 维持在90 ～140 g/L。有研究发现，长期的输血可导致患儿出现铁过载现象，进而引发其他并发症（会对患儿的甲状腺功能产生影响，甚至是损伤）[5-7]。

3.1 甲状旁腺功能

铁过载相关甲状旁腺功能低下的主要诱发原因是过量的铁积累在甲状旁腺处，导致患者的腺体细胞损伤，进而使甲状旁腺功能受损[8-9]。本研究中，观察组有10 例患儿的甲状旁腺激素低于正常值，但患儿并未表现出抽搐等低血钙情况，提示对于地中海贫血患儿，要注意对其血清铁蛋白和甲状旁腺功能的日常监测。

3.2 甲状腺功能

本研究结果表明，观察组共有14 例亚临床甲状腺功能减低病例，其TSH 水平均在接受左甲状腺素片治疗1 ～3 个月后恢复正常。

3.3 发育和性激素

有研究指出，铁过载对丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）有损害，并且会对患者的生殖系统和生育功能产生影响，导致患者出现生育障碍等情况。张旸等[10]选取108 例重型地中海贫血患儿进行研究发现，10岁以上男性患儿中，6 例患儿的LH、FSH 及T 水平低于正常值，占66.67%(6/9) ；10 岁以上女性患儿中，5 例患儿的LH、E2、FSH 及P 水平低于正常值，占50%(5/10)。本研究中，观察组患儿普遍存在发育迟缓的现象。说明地中海贫血并铁过载患儿容易出现发育迟缓和性激素水平低下的现象。Sasima 等[11]选取出现性腺功能减退的重型地中海贫血患儿进行研究发现，重型地中海贫血患儿的性腺功能减退主要表现为青春期延迟、青春期停滞和性腺机能减退。青春期延迟是指男孩到13 岁或14 岁时，仍然没有青春期体征；青春期停滞是指在青春期开始后1 年以上没有任何青春期相关的进展；性腺机能减退是指患者的性功能减退，甚至需要借助辅助生殖技术来帮助完成生育。

3.4 胰腺

重型地中海贫血会因溶血、肠道铁吸收增加等造成胰腺功能受损。对于出现相关胰腺功能受损的患儿，目前临床上可采用口服葡萄糖耐量试验异常和症状性糖尿病的发生作为评估其胰腺功能受损情况的标准[12]。刘四喜等[13]针对重型β 地中海贫血患儿的研究提示，患儿肝脏、胰腺、心脏的MRI T2* 值具有一定的联系。随着肝脏铁含量的升高，患儿出现心脏、胰腺铁沉积增加的概率也会大大提升。胰腺与心脏的铁代谢动力学十分相似，存在L 型Ca-Fe 通道，这也是导致患儿胰腺与心脏MRI T2* 值之间存在显著联系的原因。因此，当临床无法获取患儿胰腺的MRI T2*值时，可以将患儿心脏的MRI T2* 值作为替代指标。

3.5 生长发育落后和骨龄

地中海贫血患儿容易出现生长发育落后的情况，这与铁过载并大量积累于垂体而导致生长激素分泌异常存在一定的关系[14-15]。本研究结果显示，观察组中出现骨龄落后情况的患儿有21 例，占总例数的35.0% ；出现身高落后情况的患儿有50 例，占总例数的83.3% ；出现体重低下情况的患儿有51 例，占总例数的85.0%。而对照组中出现骨龄落后情况的患儿有4 例，占总例数的8.0% ；出现身高落后情况的患儿有7 例，占总例数的14.0% ；出现体重低下情况的患儿有10 例，占总例数的20.0%。经比较发现，观察组骨龄落后、身高落后及体重低下的发生率均显著高于对照组（P＜0.05）。有研究表明，地中海贫血患儿可因体内铁过载导致生长激素分泌出现异常，从而影响其生长发育[16]。笔者认为，在地中海贫血患儿出现铁过载的早期，需要积极采取各种方式进行去铁治疗，以最大程度改善其铁过载的情况，避免影响其生长发育。

综上所述，重型地中海贫血伴铁过载患儿的内分泌功能会受到严重的损害，其中常见的后果是导致其身材矮小、性发育迟缓等。生长发育迟缓可导致患儿心理自卑，应当引起充分的重视和关注[17]。临床上要注意对输血进行规范，并尽早对确诊铁过载的患儿进行去铁治疗[18]。