慢性心力衰竭“虚-瘀-毒”病机探析

魏小棋,李 帅,于 江,普海崟,彭 煜,范欣怡,唐家杨,郭淑贞,王 伟,2

心力衰竭是以心悸、气喘、肢体水肿为主症的一种病证,是慢性心系疾病迁延不愈的最终归宿[1]。传统观点认为心力衰竭的病机为“虚”“瘀”“水”,属本虚标实之证[1]。心力衰竭是多种心系疾病的最终阶段,以益气温阳、活血利水等为主要治法,取得了较好的疗效,将中医药作为西药抗心力衰竭治疗的辅助用药,无法展现其真实疗效[2]。心力衰竭病因繁多,机制复杂,变证繁多,临床诊治需依据心力衰竭的分期和类型精准选择方药,近年来,研究人员关注到毒邪在心力衰竭发生、发展中发挥着重要的作用[3-8],且运用多种解毒药物取得了较好的疗效。受临证经验启发,结合理论梳理及实验证据,提出“虚-瘀-毒”是慢性心力衰竭的重要病机之一,现阐释如下。

1 毒邪理论探析

“毒”指对人体有毒害性的物质。《说文解字》记载:“毒,厚也,害人之艸,往往而生,从中从毒”;《广雅·释诂》云:“毒犹恶也;毒,痛也。”中医理论中“毒”常引申为作用强烈的病邪及致病因素[9]。《素问·五常政大论》云:“夫毒者,皆五行标盛暴烈之气所为也。”王冰亦提出:“夫毒者,皆五行标盛暴烈之气所为也。”《金匮要略心典·百合狐惑阴阳毒病证治》记载:“毒,邪气蕴结不解之谓也。”毒可由内而生,如痰毒、瘀毒等;也可从外而生,如六淫过极之热毒、寒毒等,还可潜藏于人体中成为“伏毒”。毒与邪之间有一定的界限,“毒为邪之渐”,即“无邪不有毒,毒从邪生,热从毒化,变从毒起[10]”。毒邪具有较多的独特性,如秽浊性、暴戾性、顽固性、从化性、相兼性、内损性等[9,11-12]。

目前,随着心血管疾病的深入研究,研究人员发现毒邪是关键病机之一,大规模临床研究和多组学技术的运用,丰富了毒邪的具体内涵。陈可冀认为心血管病可出现组织坏死、过氧化应激损伤、炎症反应等病理改变,远非单一血瘀病因所能概括,存在“毒”邪致病或“瘀”“毒”联合致病的病因病机,据此提出了心血管血栓性疾病“毒”“瘀”或“毒瘀”相互致病的病因学说[13]。关于毒邪的具体表征和内涵,周明学等[14]建立了冠心病稳定期因毒致病的辨证诊断量化标准。刘龙涛等[15]通过文献挖掘、病证结合等方法总结了血栓性疾病“瘀毒”证候的临床症状和体征。尚青华等[16]纳入了1 269例稳定期冠心病血瘀证病人,通过蛋白质组学技术发现,高分子量激肽原1前体(KNG1)、过氧化物还原酶-1(PRDX1)可作为冠心病“因瘀致毒”病机转变的分子标志物。王安璐等[17]研究显示,冠心病时肠道菌群及代谢物改变是瘀毒的体现。

慢性心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段,疾病迁延难愈,往来反复,常出现多证并见、无证可辨的极端情况,此时应用“毒”邪理论具有明显优势,有助于提高中医药治疗心力衰竭的疗效。创新性病机的提出将引领全新形式的、活性成分组合药物的发现,故研究“毒邪”的病机具有重要的现实意义。

2 慢性心力衰竭“虚-瘀-毒”的病机特点

2.1 因虚致瘀 心力衰竭是多种心脏疾病的终末阶段,从心力衰竭的第1期,即前心力衰竭阶段开始,病人有高血压、糖尿病、冠心病、代谢综合征等基础疾病,虽无心脏结构或功能异常,无心力衰竭的症状,但以上皆为缠绵难愈之症,病情反复多变,长期累及心之阳气。心力衰竭常见于老年人,流行病学调查显示,心力衰竭患病率随着年龄增加而升高,年龄每增加10岁,心力衰竭患病率约增加1倍[18]。《素问·阴阳应象大论》记载:“年四十,而阴气自半,起居衰矣。”随着年龄增长,气血也逐渐衰弱,《黄帝内经·灵枢·营卫生会》记载:“老者之气血衰,其肌肉枯,气道涩,五藏之气相搏,其营气衰少而虚阳内伐,故昼不精,夜不瞑。”说明老年人不仅正气亏虚,且易出现气血运行不畅,引发多种疾病。

相关团队曾先后2次对涉及全国15所医院的778例慢性心力衰竭病人开展中医证候分布规律的研究,其中气虚证是基本证候,且气虚贯穿心力衰竭发生发展的全过程[19-21]。《医林改错》记载:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀。”气为血之帅,气虚则无力运血,导致瘀血产生。心力衰竭一旦启动,不可逆转,药物治疗只能延缓疾病进展,疾病进展过程中产生的病邪若未及时清除,将潜伏于正虚之所,形成“伏邪”[22-23]。病邪潜伏于心脏和血脉中,持续耗伤气血阴阳,使得机体处于易损状态,若病程延长或诱因诱发,“伏邪”逐渐显现,使得疾病复杂。

2.2 瘀久成毒 瘀血内留,则水津向外渗出,《血证论》记载:“血积既久,其水乃成”“瘀血化水,亦发水肿”。《金匮要略·水气病脉证并治第十四》亦云:“血不利则为水”,且元气既虚,气化不利,输布失职,亦可致水饮潴留。《诸病源候论》记载:“诸痰者,此由血脉壅塞,饮水积聚而不消散,故成痰也”;虞抟《医学正传》言:“津液稠黏,为痰为饮,积久渗入脉中,血为之浊”,说明机体长期气血运行失常,导致机体内产生各种病理产物,如痰饮、水湿,不能及时排出,易与瘀血相互胶结,短时间内难以治愈。疾病进展到这一阶段,胶结瘀滞的瘀血、痰饮、水湿进一步阻塞脉道,消耗正气,蚀伤血络与脏腑形质,且诸多邪气郁积过久可化火、化热,形成虚实寒热。心力衰竭初始阶段潜藏的“伏邪”迫使营气不能顺行脉中,反而逆于脉外、肉腠,导致血滞痰结、阳郁毒生[22]。气虚血瘀的病机已不能概括多种病邪深伏久留、败坏形体的状态[24]。尤在泾提出:“毒,邪气蕴藉不解之谓”,亦如王冰所言毒邪乃“标行暴戾之气”。气虚血瘀须加以“毒”的性质才可完整,称之为“虚-瘀-毒”。

“瘀毒”一词最早见于《养生要集》,其中记载:“百病横生……触其禁忌成瘀毒,缓者积而成,急者交患暴至。”由此可见“瘀毒”具有缓积骤发的特征[25],“瘀毒”发作后将持续蚀伤心脏本体与血脉,导致心脏结构和功能异常,如心肌纤维化和动脉粥样硬化易损斑块形成[7-8],这些病变短期不可逆转,并且是导致心力衰竭病情骤变加重的主要原因,故对“瘀毒”的治疗直接关系疾病的预后。“瘀毒”形成后,由于“毒”具有明显的相兼性,在不同的病理状态下,“瘀毒”将裹挟其他病理产物,化生出复杂的“毒”,如“瘀浊毒、瘀热毒”等,此时“毒”的复杂性和内损性极大提高,导致“瘀毒”[8],即 “瘀毒既成,百证丛化,正气亏虚,变生诸病”[7]。

2.3 瘀毒从化

2.3.1 瘀毒化痰浊 在“瘀毒”形成的过程中,胶结壅滞的瘀血,阻塞脉道,弥漫三焦,阻滞气机,导致津液转输不畅,痰浊、水饮相聚一团,出现了“血为之浊”,且由于“浊气归心、淫精于脉”,痰浊瘀血最终归于心脏[22]。将深陷心脉中的“瘀毒”与痰浊相兼,形成“痰浊瘀毒”,若其阻于心脉,则发为痰瘀互结之胸痹[26]。若内陷心之本体,蚀伤肌肉、筋脉,痰邪、浊邪均为阴邪,其性黏滞、重着,最终导致心肌肿胀、僵硬、麻木,进一步阻碍气血流通,经脉不得濡润,肌肉血脉挛急,无法完成自主收缩、舒张。此时若采用活血解毒法,可精准解决“瘀毒”,既可减轻“毒邪”对血脉的损害,恢复其约束和促进气血的功能,又可使脉道通畅,减轻痰瘀互结的状态,再配合祛痰宽胸之品,可达到事半功倍的目的[27]。

据此雷忠义主任医师提出了胸痹心痛痰瘀毒互结证的理论,在常规化痰祛浊方药中加入解毒药,创制了丹曲方、加味瓜蒌薤白半夏汤等有效方剂,均可显著改善临床症状,预防心绞痛加重,防止心血管事件发生[28-29]。杨建莹[30]运用化痰祛瘀、清热解毒法,以自制清毒化瘀颗粒联合常规西药治疗冠心病心绞痛病人36例,组方包括石菖蒲、黄连、红景天、泽泻、生晒参、半夏、玄参、连翘、川芎等,与硝酸异山梨酯组相比,治疗组改善了心绞痛症状和中医证候,且可降低血浆纤维蛋白原(FIB)、C反应蛋白(CRP)水平(P<0.05)。

2.3.2 瘀毒化火热 “瘀毒”形成后,迁延难愈,与诸多病邪裹挟在一起,长期升降失序的阳气与“蕴藉不解”的邪气郁积在一起,从阳化热。朱丹溪提出:“气有余便是火”,故“瘀毒”将变生火、热之邪;何秀山言:“火盛者必有毒”,毒邪最易与火相兼为病,瘀毒与火热胶结愈甚,形成“瘀热毒”[5]。

心者,五脏六腑之大主,藏神而主血脉,《本草思辨录》记载:“盖脉生于营,营属心。心体阴而用阳。”《景岳全书》亦云:“心肺……阴体而阳用也。”心以阴血为物质基础,心之本体为阴[31]。“瘀毒”日久水谷精微转输不利,气血无法生化,脉道阻塞,心脏无法得到营血的濡养,心之阴血不能得到补充,心主血脉功能严重失司,加重气血运行的失常。心阴不足,阳气无从制约,且“瘀毒”变生火、热之邪,虚实夹杂,持续耗伤气血,灼伤津液。《素问·至真要大论》记载:“火热受邪,心病生焉”。《圣济总录》云:“大抵心属火而恶热,其受病则易生热。”心乃火脏,对火热之邪耐受程度低,火热之邪伤人,最易入心,心主血脉,从而导致心与脉络的损伤[5]。

对心力衰竭“瘀热毒”的治疗,多采用清热滋阴、活血解毒的治法,代表方四妙勇安汤在临床和动物实验均取得较好的疗效。周凌云等[32]运用加味四妙勇安汤联合西药治疗气滞血瘀证慢性心力衰竭30例,组方:当归30 g,玄参30 g,金银花30 g,丹参30 g,甘草30 g,三七粉10 g,川芎10 g,全蝎10 g,相较于西药对照组,试验组临床治愈率提高,且血液流变学及血脂指标等改善(P<0.05)。陈豪等[33]采用活血清营法治疗冠心病胸痹病人43例,组方:丹参、玄参、栀子、生地、钩藤、天麻各15 g,当归、川芎、红花、檀香、金银花、连翘、益母草各10 g,黄连、水蛭各6 g,麦冬12 g,黄芪、石决明 (先煎)各30 g,与西药对照组比较,治疗组心绞痛程度和心电图指标改善,并降低血细胞沉降率、红细胞比容、血浆黏度等血流动力学指标(P<0.05)。朱安军[34]采用四妙勇安汤联合西药治疗65例急性非ST段抬高型心肌梗死病人,组方:当归20 g,黄精30 g,玄参30 g,金银花30 g,瓜蒌皮12 g,川芎10 g,甘草10 g,水蛭6 g,与西药对照组相比,四妙勇安汤组可改善心脏舒张功能,降低血浆白细胞介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平(P<0.05)。

谭辉[35]采用大黄配伍参麦注射液干预70例老年充血性心力衰竭病人,大黄配伍参麦注射液可改善病人临床症状,降低TNF-α、超敏C反应蛋白(hs-CRP),改善心功能、心电图、脑钠肽、氧代谢及运动能力(6 min步行距离及阿霉素诱导心力衰竭大鼠游泳持续时间),结果提示大黄配伍参麦注射液优于单用参麦注射液。

在大样本的临床试验中,清热滋阴、活血解毒法有较好的疗效。左强[36]在清热活血法干预ST段抬高型心肌梗死的前瞻性、多中心队列及随访研究中,通过Cox回归分析,应用清热活血法为主的中药治疗是ST段抬高型心肌梗死病人远期死亡的独立保护因素[HR=0.271,95%CI(0.074,0.997),P=0.049 5],且广州中医药大学第一附属医院给予强化清热活血法治疗的病人远期死亡率低于南方五省6所三级甲等医院。动物实验发现,使用四妙勇安汤原方干预多种心力衰竭动物模型有效,均可改善心功能不全,提高左室射血分数,抑制心钠肽、脑钠肽基因的表达,减少胶原沉积,减小心肌细胞横截面积,减轻心肌肥厚和心肌纤维化,抑制心室扩张,延缓心脏重塑,从而改善心功能[37-38]。在异丙肾上腺素诱导的小鼠心力衰竭模型方面,四妙勇安汤可抗氧化活性,减少心肌细胞凋亡,上调超氧化物歧化酶(SOD)-1和SOD-2的mRNA表达,降低辅酶Ⅱ(NADP)/还原型辅酶Ⅱ(NADPH)比值,且NADPH氧化酶2(NOX2)、p47phox和RAC家族小GTPase 1(Rac1)表达均降低[39]。

2.4 诸毒并现,正虚不复 心力衰竭进入终末期,“瘀毒”及其化生诸“毒”深陷心胸血脉之中,心为君主之官,主神明,且为五脏六腑之大主,心脏功能虚衰直接导致其他脏腑功能失常,心阳不能下济于肾,肾脏无从温煦,导致水饮潴留,凌心犯肺,水饮蓄积于肺,肺失宣肃,津液布散受阻,脾主运化水湿需有肾阳的温煦蒸腾,导致气血生化无源,津液的生成、输布、排泄出现异常。升降无序、清浊不分,由此形成了“水毒”。“水毒”内攻于心,损害心体形质,导致“心胀”,加重心脏负担,心脏行血乏力,进一步加重心力衰竭[40]。瘀、热、痰、浊,水皆已成毒,诸毒并现,五脏六腑皆受毒害,气血阴阳极度衰惫,造成阴阳离决的危象。

3 针对“虚-瘀-毒”的主要治法

传统疗法治疗心力衰竭常使用温阳益气、活血利水之方药,虽可取得一定疗效,但未精准针对内陷心胸血脉的“瘀毒”。温阳益气可使气血运行短时间恢复,但不加甄选的补益可助长内陷心中之“瘀热毒、浊毒”等,尤使火热更甚,导致闭门留寇,加重心脏形质的损伤;大量运用活血利水药,有耗气伤津,助长火热之虞,虽可部分缓解心力衰竭的外在症状,但瘀血、火热、痰浊、水饮早已内陷心中,不能逆转心力衰竭的发展。长期或大量使用辛温发散、行气动血之品,使得脆弱的脏腑和气血负担增大,轻则药效减弱,形成“耐药”,重则形成“药毒”对心脏造成“二次打击”,加重心力衰竭程度。

有研究在腹主动脉结扎大鼠心力衰竭模型中发现,附子单独给药均导致大鼠心-肾综合征加重,表现为心-肾炎症损害和心肌纤维化加重,可能与肾上腺素能受体β2(β2-AR)和蛋白激酶A(PKA)高表达有关[41]。叶小春等[42]测定了381例病人血浆地高辛浓度,结果中毒反应发生了15次,其中合用芪苈强心胶囊病人9次;联合应用芪苈强心胶囊病人平均地高辛血药浓度高于未联用芪苈强心胶囊病人。晏林等[43]采用酶放大免疫法在单用芪苈强心胶囊病人中测定出地高辛假阳性结果,芪苈强心胶囊联合地高辛应用组、单用芪苈强心胶囊组酶放大免疫法检测结果高于单用地高辛组,差异有统计学意义(P<0.05)。

针对“虚-瘀-毒”的病机精准选择方药和治法,对正气亏虚,应优选补益心肾之品,确保其有益于心脏的整体功能及远期预后;对于血瘀,由于正气亏虚,应避免长期使用耗气动血之品;对“毒”的治疗,首先解毒须精准针对内陷于心脏和血脉之毒,这是远期疗效的关键,其次应根据“毒”和疾病的性质选择不同的解毒药。

针对“虚-瘀-毒”病机的治法是益心解毒、活血化瘀,此类治法已在临床和基础实验中显现了独特的优势。芪参颗粒由黄芪、丹参、金银花、玄参、附子、甘草组成,具有益气活血、清热解毒之功效,杜康佳[44]开展了前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验评价芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的有效性及安全性,选择来自6所医疗机构的191例心力衰竭病人为研究对象,在西药常规治疗基础上,使用芪参颗粒治疗慢性心力衰竭,可降低病人N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP),改善射血分数降低型心力衰竭病人超声心动图指标,长期服用可改善病人心功能分级,减轻心力衰竭症状,延长6 min步行距离,改善生活质量。任卫全等[45]在小鼠主动脉弓缩窄心力衰竭模型(TAC)中发现,与模型组相比,芪参颗粒组、福辛普利组均可下调心肌肥厚小鼠心肌组织Fas跨膜受体、半胱氨酸蛋白酶-8(Caspase-8)和活化的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3(Cleaved-Caspase-3)蛋白表达(P<0.05),且芪参颗粒组较福辛普利组更具优势。有研究在大鼠急性心肌梗死模型中发现,芪参颗粒可改善大鼠心功能和心肌纤维化,其抗纤维化作用可能是通过抑制转化生长因子β及下游Smad3蛋白表达(TGF-β/Smad3)、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)磷酸化介导的[46]。小鼠急性心肌梗死模型研究发现,芪参颗粒可改善小鼠心功能,减轻心肌炎性浸润和结构损伤;同时体外实验发现,芪参颗粒可抑制脂多糖刺激的RAW264.7巨噬细胞释放细胞因子,保护H9C2心脏细胞免受巨噬细胞条件培养基诱导的损伤,机制与花生四烯酸代谢途径中的多个关键分子有关,涉及磷脂酶A2(PLA2)、环氧合酶(COXs)和脂氧合酶(LOXs),而且芪参颗粒对肿瘤坏死因子α-核转录因子κB(TNF-α-NF-κB)和白细胞介素-6-酪氨酸蛋白激酶2-信号传导与转录激活因子3信号通路(IL-6-JAK2-STAT3)有影响[47]。

4 小 结

“虚-瘀-毒”是慢性心力衰竭的重要病机,贯穿心力衰竭发生发展的全过程,是对气虚血瘀病机的延伸和提高,从前心力衰竭阶段开始的“因虚致瘀”,心脏结构和功能未发生改变,但气虚血瘀和“伏邪”已形成;从心力衰竭的代偿期到失代偿期为“瘀久成毒”,此时病邪极其复杂,极则生变,“瘀毒”已形成,并将逐渐深入心脏和血脉中,损害其功能和结构,是心力衰竭治疗的关键阶段;“瘀毒从化”是心力衰竭病因繁多,变证频发的集中体现;到失代偿期的重症心力衰竭“诸毒并现,正虚不复”,瘀、热、痰、浊、水皆已化毒,五脏六腑皆受毒害,正气难以恢复,造成阴竭阳脱的危险局面。

针对“虚-瘀-毒”病机,益心解毒、活血化瘀是主要治法,益心是对传统益气治法的精准体现,不仅使用常规益气方药扶助正气,改善心力衰竭病人全身症状,还应优选方药组合,确保长期服用有益于心脏的整体和局部功能。活血化瘀与解毒药需针对不同病因巧妙配伍使用,使其形成合力,精准逆转心中瘀毒,以获得更好的临床疗效。