帕金森病眼球运动异常的研究进展

毕书荣,田玉玲,陈香莲,兰子庆

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是神经科常见的慢性疾病,病理特征为黑质多巴胺能神经元变性丢失,导致黑质纹状体通路功能障碍,临床表现为行动迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状[1]。眼球运动是视觉感知的重要组成部分,多数PD病人伴有眼球运动异常[2]。根据眼球运动的作用分为两类,一类是使中央凹上的图像维持稳定,包括注视、平滑追踪、前庭-眼动反射和视动反射;另一类是将中央凹的焦点从一个区域转移到另一个区域,即扫视[3]。PD病人常表现为扫视潜伏期延长,错误率增加,幅度降低,早期病人的眼球运动异常不同于进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)的垂直扫视受限及多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)病人的眼震易肉眼辨别,常需借助客观的眼动记录设备(如视频眼成像、眼震电图等)进行定量评估[4]。眼动评估具有非侵入性的优点,可深入了解神经退行性过程的作用机制,并作为PD疾病进展和鉴别诊断的潜在生物标志物[5]。现综述PD相关眼球运动异常及其临床意义。

1 眼球运动的形式

1.1 扫视 扫视是一种快速的共轭眼球运动,可将中央凹重新定位,从一个注视点移到另一个注视点[6],在有或无可见目标的情况下进行[3]。根据来源分为反射性扫视和自主性扫视,反射性扫视如视觉介导的扫视,眼球跟随注视点快速扫视;自主性扫视包括反向扫视和记忆介导的扫视,前者要求受试者向注视点相反的位置进行自主扫视[7],后者是指受试者双眼快速移动至曾经出现过记忆目标的位置[2]。

扫视是研究最多的眼球运动,涉及扫视产生的皮质(包括额叶眼动区、背外侧前额叶皮层、顶叶眼动区、前扣带皮层、辅助眼动区等)可直接或通过基底节区间接向下投射至上丘[8]。上丘联络到脑干的扫视启动中枢,如脑桥旁正中网状结构参与水平扫视,中脑内侧纵束顶端间质核参与垂直扫视。脑干扫视中枢产生最终指令至动眼神经核团,支配不同的眼外肌进而完成眼球运动[8]。小脑通过脑干联络纤维对扫视进行调节,校正扫视轨迹,在准确的视觉引导中发挥着重要作用[9]。

基底节区在扫视的神经通路中发挥着重要作用,其直接和间接途径可对扫视产生去抑制和增强抑制的效应,共同作用于上丘维持眼球扫视的平衡。直接途径最终作用于上丘可增强扫视,而间接途径抑制上丘的输出从而抑制不必要的扫视[2]。在PD病人中,随着黑质多巴胺能减少,减弱了基底节的直接途径活性,而抑制性间接途径占优势,上丘被过度抑制,从而引起随意眼球运动减少[2,10]。自主性扫视的产生涉及额叶皮层,经过基底节区到上丘通路,而反射性扫视通过顶叶皮层直接投射到上丘产生[11],故早期PD病人自主性扫视最先受到损害[2]。

1.2 注视 注视的作用是维持中央凹上的图像稳定,但眼球并非处于绝对静止状态,而是伴随细小眼动如微扫视、漂移、震颤,这些微小眼动可改善固定功能及纠正错误[12]。日常活动中,注视不是一个孤立的过程,常与平滑追踪和扫视共同作用。注视基于视觉感知触发眼动相关大脑皮层(额叶眼动区、辅助眼动区、后顶叶皮层),之后向下与基底节、上丘及脑桥核和小脑结构连接,维持眼球稳定并抑制不必要的眼动[13]。当此环节受损可出现异常注视(如扫视侵扰),是指无其他视觉干扰时眼球偏离注视目标位置,方波急跳是常见的扫视侵扰类型,即眼睛远离注视目标后在短暂间隔后进行矫正扫视,使眼睛重新返回目标[14],但正常人也可存在,频率低于9次/min,幅度小于5°(通常小于2°)[3]。

1.3 平滑追踪 平滑追踪是双眼跟随目标移动,并保持视网膜上的图像稳定在中央凹位置,可用增益(即眼睛平滑追踪速度与目标速度的比率)衡量眼球与目标运动的匹配程度[3]。目标移动的视觉信息通过外侧膝状体投射到视觉皮层,额叶眼动区、辅助眼动区、顶叶眼动区相关皮层编码平滑追踪信息投射到上丘、脑桥核,进而通过小脑蚓部、前庭小脑向前庭、动眼神经核团投射[15]。当平滑追踪过程受损时出现预期性扫视、追赶性扫视,PD病人在此过程中常表现为超出目标的预期性扫视,MSA病人多出现追赶性扫视[5]。

1.4 前庭-眼动反射 前庭-眼动反射是原始的眼球运动形式,通过补偿头部运动稳定视网膜上的图像,因此对视觉感知至关重要[16]。前庭-眼动反射的基本神经连接涉及内耳前庭系统、前庭核和脑干动眼神经核团,同时前庭小脑参与此反射的调节和适应[17]。该反射产生与头部运动相反的眼球运动,从而使头部在旋转过程中保持视线稳定。

2 PD的眼球运动异常

2.1 PD的扫视异常 早期PD首先表现为自主性扫视功能下降,随着疾病的进展,反射性扫视和自主性扫视均变差[18]。PD病人常出现扫视幅度减小,因此视线到达目标需多次矫正性扫视,即多步扫视。反射性扫视和自主性扫视中均出现多步扫视,基底神经节多巴胺能神经元的缺失增加了多步扫视发生率。Ma等[19]研究发现,PD病人垂直扫视异常较水平扫视显著,且垂直扫视的多步扫视发生率高于水平扫视,可将记忆介导的多步扫视发生率作为早期诊断PD的生物标志物。目前研究多将PD病人的扫视潜伏期、速度、幅度等参数与临床症状结合,反映了病理生理过程及预测疾病进展和评估治疗效果。

2.1.1 PD扫视潜伏期 早期PD病人视觉介导的扫视潜伏期在正常范围内,甚至较正常受试者更短[20],并与扫视偏心率程度呈正相关,随着疾病的进展而延长[2]。有Meta分析发现,PD病人反射性扫视潜伏期的研究结果不一致,可能与疾病严重程度、服用药物、扫视偏心率、眼动设备不同有关[21]。Yu等[22]研究显示,PD病人的反射性扫视潜伏期长于健康对照组,Terao等[23]研究发现,早期PD病人视觉介导的扫视在小目标偏心率中,潜伏期缩短。PD中反向扫视的潜伏期长于视觉介导的扫视潜伏期[24]。一项荟萃分析发现,PD病人的反向扫视潜伏期和错误率增加,且运动症状程度越重,潜伏期越长,扫视潜伏期可能与PD的持续时间相关,服用多巴胺类药物对其无显著影响[25]。因此,扫视潜伏期可能作为评估PD疾病严重程度的潜在标志物。

2.1.2 PD扫视速度 PD的扫视峰速度降低,晚期自主性扫视受损显著[26]。在PD临床亚型之间,有研究显示,反射性扫视速度存在显著差异,非震颤型病人平均速度明显高于震颤型[22]。扫视速度的分布有助于早期鉴别诊断PD病人与MSA病人,小脑参与眼球扫视速度的控制,可调节扫视从加速到峰速度并逐渐减速终止,确保视线到达所需位置,小脑功能障碍会影响此过程。PD病人因基底节受损,小脑及其与脑干的连接相对保持功能完整,加速周期可正常,减速阶段延长;MSA-P型病人较PD病人峰速度降低,加速和减速周期均增加[27]。

2.1.3 PD扫视参数的临床应用 除典型的运动障碍外,PD病人均伴有不同程度的非运动症状,有研究将定量化的眼动参数作为预测PD部分非运动症状的指标[28]。随着疾病进展,PD病人认知障碍逐渐突出,包括执行功能、视空间处理、记忆等,扫视评估可为早期PD病人认知能力下降提供有用的非侵入性生物标志物,并预测多个不同的领域认知功能下降[29]。PD病人皮层-基底节抑制性控制受损被认为可引起反向扫视错误率增加[10],冲动控制障碍与行为抑制控制受损有关[30],因此,采用反向扫视错误率可评估PD病人发生冲动控制障碍的风险[31]。冻结步态(freezing of gait,FOG)是影响PD病人生活质量的重要因素,基于影像研究表明伴FOG的病人在额顶叶、基底节、中脑区域存在广泛的结构和功能损伤[32]。Walton等[33]研究显示,伴有FOG的病人反向扫视错误率增加,潜伏期延长更显著,且潜伏期延长与FOG的严重程度有关,可将扫视潜伏期作为PD中FOG识别和进展的实用眼动参数。

2.1.4 PD治疗对扫视参数的影响 PD病人多巴胺缺乏被认为与眼球运动异常有关,但多巴胺类药物治疗在纠正眼球运动功能障碍方面的机制尚未明确。目前发现抗帕金森药物可延长视觉介导的扫视潜伏期,降低峰速度[34]。Lu等[25]研究发现,左旋多巴对反扫视潜伏期和错误率无显著影响。Waldthaler等[35]研究发现,左旋多巴可缩短反向扫视潜伏期,今后还需更多研究探讨多巴胺能神经传递对扫视的作用。丘脑底核脑深部电刺激术(subthalamic nucleus deep brain stimulation,STN-DBS)可缩短上丘抑制水平,改善PD病人的扫视功能[36]。Munoz等[37]研究发现,虽然双侧STN-DBS刺激可缩短扫视潜伏期,但反向扫视任务的错误率增加,即STN-DBS可能通过破坏皮质-基底神经节回路对认知功能产生负面影响。

2.2 PD的注视 正常成人可保持眼球稳定在目标较长时间,而PD病人注视时更易出现中断和频繁的扫视侵扰[13]。抑制不必要的眼球运动,依靠背外侧前额叶皮层和上丘及基底节等结构之间的完整连接,PD病人此环节受损,从而产生异常注视,早期PD中常见的扫视侵扰是方波急跳[38]。Shaikh等[39]研究表明,PD对上丘抑制的增加导致额叶眼动区活动代偿性增加,从而导致PD中出现方波急跳。因此,与正常人相比,PD病人更易分散注意力[13]。一项纵向研究显示,长时间的视觉注视与胆碱能功能障碍有关,可为PD胆碱能缺陷的替代标志物提供了初步证据[40]。

2.3 PD的平滑追踪 平滑追踪异常见于PD的早期阶段,也可能存在于PD的前驱期[41]。Zhou等[42]研究显示,与正常人比较,新发PD病人平滑追踪增益降低,且与运动症状的严重程度相关。Fukushima等[43]研究发现,PD病人平滑追踪与疾病持续时间和严重程度无显著差异。因此,疾病严重程度或持续时间与平滑追踪异常之间是否存在相关性尚未明确。PD早期阶段表现为平滑追踪受损,水平和垂直增益均降低,垂直增益降低更显著[2]。有研究发现,PD病人较对照组的增益降低,但伴有和不伴有FOG的PD病人增益比较,差异无统计学意义[44]。因小脑及脑干受损,MSA病人平滑追踪增益降低显著,常伴有追赶性扫视,在PD中因抑制控制受损常以预期扫视为主[45]。PD病人平滑追踪功能可通过STN-DBS改善,Nilsson等[46]观察停药后手术病人发现,关机后平滑追踪增益较开机时降低。

2.4 PD的前庭-眼动反射 前庭-眼动反射产生与头部运动方向相反的眼球运动稳定凝视,在其受损的情况下,眼睛随着头部移动,迫使病人进行追赶性扫视[47]。神经病理学研究表明,PD相关的神经退行性改变可影响与反射相关的前庭核团[48]。通过视频头脉冲试验发现,PD病人的前庭-眼动反射增益高于正常水平,认为可能与早期PD病人存在前庭代偿有关[47]。Hawkins等[49]研究发现,轻度或中度的PD病人与正常对照组增益比较,差异无统计学意义,推测在疾病后期这一功能受损显著[49]。得出不同结论的原因可能与不同的实验室条件及病人的执行过程有关,对PD病人前庭-眼动反射增益异常的研究仍需进一步深入研究。日常生活中,有时在头部运动过程中需对运动目标进行视觉跟踪,此时抑制前庭-眼动反射使视线平稳跟随目标运动,而PD病人在这一过程中的抑制受损[1]。与PD病人相比,MSA病人前庭-眼动反射损害严重,故其异常的评估可能是鉴别帕金森综合征的有用临床工具[50]。

在PD中会聚受损常见,可引起视物模糊、复视等症状[51]。PD病人眼球会聚的增益和峰速度降低、潜伏期延长,双眼异步性显著,这种缺陷影响病人的视空间功能[52],由立体视觉障碍引起的空间导航困难使PD病人更易发生跌倒和受伤[53]。Machan等[51]通过眼球汇聚康复训练改善PD病人眼动功能,从而降低跌倒风险,可提高病人的生活质量。

3 小结与展望

PD是常见的神经系统退行性疾病,病变累及基底节区,影响病人的眼球运动功能,随着疾病的进展逐渐加重。评估眼球运动在PD病人中具有重要的临床意义,根据不同眼动参数可反映病人的临床症状,探讨疾病的病理发展过程,通过定量化的扫视参数可预测PD运动及非运动症状进展。在PD病人中眼球运动评估不受运动迟缓的影响,为诊断和鉴别诊断提供了重要依据。PD的视觉运动功能受损与视空间功能缺陷、FOG有关,进而增加病人跌倒的风险,进行相关眼球康复训练可能改善病人的眼动功能,降低跌倒风险。因此需对PD病人进行全面评估,关注病人的眼球异常以进行早期相关干预措施。