主动脉瓣关闭不全治疗的研究进展

宋 磊,赵雪松,杨新卫

心脏瓣膜病在我国成人心脏疾病中所占比例较高,患病率为3.8%,主动脉瓣关闭不全(aortic regurgitation,AR)是常见的心脏瓣膜病类型[1]。目前AR的治疗方案主要包括药物治疗、开放手术治疗和介入治疗。根据AR的具体病因、病理生理改变、疾病分期和病人自身情况等,外科手术主要有主动脉瓣成形术和主动脉瓣置换术(aortic valve replacement,AVR)等。随着近年来外科手术技术的发展及人工材料的升级,针对不同情况AR,选择的治疗方案更加具体。现综述AR的不同病因、病理生理等情况下治疗方案的研究进展。

1 AR的分型

AR分为先天性瓣叶畸形、高位室间隔缺损等导致的先天性AR和风湿性心脏病、感染性心内膜炎、主动脉夹层及创伤等导致的获得性AR。2020年美国心脏协会根据主动脉瓣解剖结构、血流动力学变化及病人症状将慢性AR分为A型(AR风险期)、B型(AR进展期)、C型(无症状的严重AR)、D型(有症状的严重AR)[2]。

2 治疗措施

2.1 内科治疗 AR的内科治疗以强心、利尿和扩血管为主,常用的药物包括钙通道阻滞剂(calcium channel blocker,CCB)如硝苯地平、β受体阻滞剂(beta-blockers,BB)及血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)。小鼠实验验证了卡托普利治疗可显著减轻左室重构和左室肥厚,并改善心肌代谢状况和存活率[3]。一项涉及2 266例病人的回顾性研究结果显示,ACEI/ARB能显著降低总体死亡率、心血管事件及主动脉瓣关闭不全相关事件的发生率(调整后的风险比分别为0.56,0.77,0.68)[4]。另一项研究中,BB治疗的病人生存率高于无BB治疗的病人,1年和5年生存率分别为90.0%与75.0%、70.0%与55.0%[5]。一直使用硝苯地平积极治疗的无症状AR病人虽然手术死亡率与未使用硝苯地平的病人相近,但术后左室射血分数(left ventricular ejection faction,LVEF)全部恢复至正常水平(约72.0%的未用硝苯地平病人术后LVEF可恢复至正常水平),并且有较好的长期疗效及更高的10年生存率[6]。

2.2 外科治疗

2.2.1 主动脉瓣成形术 1958年,Garamella通过悬吊主动脉瓣的方式治疗干下型室间隔缺损,这是有记录的第1例主动脉瓣成形术[7],之后又出现了瓣环折叠术、脱垂瓣膜楔形切除和折叠悬吊术等主动脉瓣成形方式。1965年人工瓣膜出现,瓣膜置换术逐渐取代成形术成为治疗AR的首选手术方式。对1990年—2002年11项研究的系统回顾分析显示,主动脉瓣成形术的早期死亡率约为3.6%,栓塞和感染性心内膜炎的发生率分别为1.0%、0.7%,术后5年、10年无需再次手术的比例分别为89.0%、64.0%[8]。有研究显示,主动脉瓣成形术10年内瓣膜相关并发症发生率为12%,且先天性二叶畸形病人长期生存率高于三叶瓣病人,5年、10年无须再次手术的比例相对较低(二叶瓣病人分别为88.0%、81.0%,三叶瓣病人分别为97.0%、93.0%)[9]。有研究对178例二叶主动脉瓣病人的解剖参数(瓣环扩张程度、瓣尖融合方向、融合长度和非功能性融合高度等)进行分析,提出了新的解剖学及分类导向系统,首创了应用二叶瓣膜畸形的几何学预测瓣膜修复结果[10]。Habertheuer等[11]研究提出,术前瓣环直径大于30 mm的病人术后易复发AR。对四叶主动脉瓣畸形(quadricuspid aortic valve,QAV)病人随访发现,常见的QAV形态为B型(33.3%,Hurwitz-Roberts分类),但主动脉扩张程度不显著,且与形态表型无关,最终因AR行手术治疗病人的短期和中期手术结果较理想[12-13]。

近年来,随着人们对瓣膜耐久性、功能障碍及抗凝相关并发症认识的提高,瓣膜成形术被重视起来。一项倾向性匹配(PSM)研究对比单纯主动脉瓣成形术与单纯AVR的疗效,病人手术死亡率相近(2.0%与5.0%),但主动脉瓣成形术长期生存率高于AVR(9年生存率分别为87%和60%)[14]。回顾性分析2014年—2019年57例18岁以下行主动脉瓣成形术病人的临床资料,根据病人年龄、术前诊断和所用的手术方式评估术后早期再手术率和住院死亡率,最终得出结论:由于可接受的再手术率(14.0%)和死亡率(8.8%),主动脉瓣成形术成为儿科年龄组的首选治疗方法[15]。

目前,主动脉瓣成形术已形成了修补小穿孔、裂伤,使用心包补片缝合较大的缺损,切除增厚瓣膜,对合并瓣膜黏连的侧切开黏连处至主动脉壁的治疗共识。因此,鉴于主动脉瓣成形术具有较好的疗效,再次手术率尚可接受,且针对非风湿性病变、瓣膜无明显纤维化、钙化,尤其是年龄较小的病人,在严格把握手术指征的基础上考虑行主动脉瓣成形术进行治疗。

2.2.2 AVR 主动脉瓣叶和瓣环均有病变,如风湿性主动脉瓣病变、感染性心内膜炎等,常采取AVR治疗。接受AVR的病人短期内心功能得到改善。Corti等[16]研究显示,AR病人左心室容积在术后6个月内得到一定程度的恢复(左室舒张末期内径由7.8cm降至6.1 cm,左室收缩末期内径由5.4 cm降至4.3 cm),之后不再有显著变化。Koga-Ikuta等[17]研究显示,AR病人LVEF术后1年由49.7%增加到56.2%,且术后病人5年、10年生存率分别为97.6%、86.0%。

目前普遍认为AVR术后早期生存率与术前左室重构程度有关。有研究发现,LVEF<30%的病人1年、5年、10年生存率均显著低于LVEF≥30%的病人(81.0%与92.0%,68.0%与81.0%,46.0%与62.0%,P=0.04)[18]。有研究分析了12 564例接受AVR的病人,结果显示,病人总体死亡率为1.1%,且这个比例与心室重构程度有关,严重的心室扩张和LVEF<30%的病人死亡率较高(2.7%与1.1%,P<0.01)[19]。因此,对符合手术指征、无明确禁忌证的病人应在药物治疗基础上尽早给予外科手术治疗。

AVR术后远期生存率主要与人造瓣膜耐久性及抗凝相关并发症有关。通过动物实验测试新型不抗凝机械瓣膜,经过1年随访发现,各研究对象均表现为低跨瓣梯度、无或微量反流、低血栓形成率和无溶血[20]。为减少体外循环的炎症反应、减少对输血的需求和防止术后并发症,AVR逐渐向微创AVR转变,出现了“J”型胸骨切开术、MiECC系统[21]和超快通道麻醉等技术。对270例随机接受胸骨小切口AVR(135例)或传统胸骨正中切口AVR(135例)的病人进行分析发现,传统胸骨切口组术后死亡或再次手术比例高于胸骨小切口组(18.5%与17.0%)[22]。Faraz等[23]研究发现,胸骨小切口AVR组术中出血量(247.43 mL)少于全胸骨切开AVR组(331.00 mL),差异有统计学意义(P=0.002),且住院时间和重症监护室(ICU)时间减少,但小切口AVR组手术时间显著延长(223 min与191 min)。

2.2.3 主动脉根部置换 尽管主动脉瓣成形术和AVR常作为主动脉瓣疾病外科治疗的首选,但对主动脉根部病变、主动脉窦管交界扩大、自身免疫病、主动脉夹层导致的AR疗效不理想,故采用主动脉根部置换术。目前常用的术式为Bentall术和David术。Bentall术因其使用耐久性有限的生物瓣膜及终身抗凝的机械瓣膜,严重影响术后生活质量。针对自身瓣叶和瓣环正常的病人,设计了保留主动脉瓣的根部置换术(即David术,分为David Ⅰ型和David Ⅱ型)[24]。

李巅远等[25]完成了26例传统David术(经典David Ⅰ型1例,经典David Ⅱ型25例),并创新完成了3例改良David术(分别处理主动脉窦,对主动脉瓣的各个瓣叶进行逐个有针对性地处理,以此最大限度保留主动脉瓣的功能)。

由于传统开胸手术对病人机体的损伤和血流动力学的影响较大,导致部分病人预后不理想。因此,近年来微创手术广受医生和病人的接受,微创技术得到了发展。董兆芮等[26]完成了7例经胸骨上段小切口David术,术后进行了2年随访,结果显示,病人均无须再次干预,且病人均未出现瓣膜反流情况。证实了经胸骨上段的小切口David手术是安全可行的。

有研究回顾性分析2010年1月—2016年1月确诊的主动脉根部病变合并AR病人60例,其中主动脉根部瘤32例,主动脉夹层18例,高血压合并动脉粥样硬化5例,退行性变2例,风湿性心脏病2例和大动脉炎1例;选择24例David Ⅰ型术和36例Bentall术,比较两种术式的疗效,主动脉根部病变合并主动脉瓣关闭不全时,David Ⅰ型术和Bentall术近期、远期疗效均较好,David Ⅰ型手术远期并发症较少[27]。只要符合手术适应证,David术在提高病人生存率,避免术后出血、反流等并发症,改善病人预后等方面均有优势。对220例因主动脉根部动脉瘤行David术的病人进行前瞻性研究,结果显示,David Ⅰ型术后晚期主动脉瓣反流发生率低于David Ⅱ型术后[28]。对合并主动脉瓣二叶畸形的病人,David术的远期效果存在争议,需进一步深入研究[29]。

2.2.4 介入治疗 由于传统外科手术创伤大、需要体外循环、手术风险高,大量病人因高龄、左心室功能差、存在严重的并发症、恐惧心理而放弃外科治疗。2002年,经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)作为一种替代方法出现[30]。接受TAVR治疗的26例病人中,30 d死亡率为23%,1年存活率为85%;对2005年10月—2012年3月的178例病人进行分析,结果显示,充血性心力衰竭和肾衰竭在晚期常见,早期出血性并发症常见,11例病人(6.2%)有明显的术中并发症,包括死亡(1.7%)、再次体外循环(3.9%)和瓣膜栓塞(1.1%),住院存活率为87.9%[31]。对TAVR短期并发症进行了研究,结果显示,TAVR后30 d内发生大出血和急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)与1年死亡风险显著增加、生活质量恢复严重受损相关,中度、重度瓣周漏与长期死亡率的增加、生活质量的下降有关[32]。有研究比较了TAVR与外科主动脉瓣置换术(surgical aortic valve replacement,SAVR)的疗效,共14 720例单纯AR病人接受了瓣膜置换术,其中6.2%的病人接受了TAVR,TAVR组年龄偏大(中位数年龄为78岁与64岁,P<0.001),两组住院病死率比较,差异无统计学意义;TAVR组AKI、心源性休克、术后呼吸系统并发症减少,住院时间缩短[33]。认为无论是在非匹配队列还是倾向匹配队列中,接受SAVR或TAVR治疗的单纯AR病人住院死亡率比较,差异无统计学意义。因此,对不适合外科手术的单纯AR病人,应考虑TAVR治疗。单纯治疗AR的TAVR手术量较少,仅占总量的3.0%,且最终成功率为72.0%[34]。JenaValve具有于锚定的瓣叶夹紧结构,因此不依靠径向力锚定和密封[35]。目前对JenaValve的早期数据较乐观,瓣周漏和永久性起搏器植入率低,凸显了JenaValve的优势,目前缺乏足够的数据支持中期、远期效果。

葛均波院士在复旦大学附属中山医院完成了国内首例TAVR[36]。国产介入瓣膜不断创新,二代介入瓣膜可回收成为常态,干式预装瓣膜、球囊扩张瓣膜、定位键辅助系统等新型产品在不断研发中。TAVI相关领域技术,如3D打印技术、手术虚拟融合技术、脑保护技术、介入生物瓣环打断技术等实现了突破。在无钙化主动脉瓣关闭不全的TAVR治疗领域,国产研发的带有定位键辅助系统的JenaValve等瓣膜达到国际水平。有研究指出,TAVR在Ⅳ级心力衰竭和心源性休克病人植入左心室辅助装置前作为桥梁出现[37]。

3 小 结

AR是临床常见的心脏疾病,其治疗策略是心脏外科学的研究热点。对AR的治疗方案选择需考虑多方面因素。由于人工材料的不断升级和术式的不断完善,传统的手术如AVR等是AR病人的首选治疗方案,但术后的抗凝治疗及植入瓣膜损坏导致二次手术严重影响病人的预后和生活质量。主动脉瓣成形术可弥补这一缺陷。主动脉瓣成形术与AVR死亡率相似,可显著降低再次手术及术后抗凝、出血等并发症发生率。因此,对满足条件的年纪较小的病人应积极考虑行主动脉瓣成形术。由于传统开胸手术创伤较大,对血流动力学影响较大,导致病人预后不良。近年来,小切口手术及介入手术广受青睐,TAVR开创了AR治疗的新模式,由于TAVR无须开胸、创伤小、手术时间短、病人恢复快的特点,可作为有传统手术禁忌证、恐惧常规开胸手术病人的首选。在外科手术基础上辅以内科药物治疗可减轻心室重构,改善心肌的存活量,延长病人的生存时间,提高生活质量。