肝纤维化和心血管疾病共病机制的研究与治疗进展

韩 拓,张春艳,张 岩,王聪霞

随着生活方式的改变和生活水平的提高,心血管疾病与代谢性疾病逐渐成为威胁人们生命健康的重要因素。其中非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)已超过病毒性肝炎、酒精性肝病成为常见的慢性肝病之一,全球约25%的成人患有NAFLD[1]。随着疾病的进展,部分NAFLD病人出现非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝纤维化,甚至发生肝硬化与肝细胞癌[2]。心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是NAFLD病人的首要死亡原因[2]。有研究表明,25%～40%的NAFLD病人合并CVD,我国NAFLD病人中CVD患病率高达55%,其中常见的疾病包括颈动脉粥样硬化、高血压、冠心病、脑卒中及心房颤动等[3]。肝纤维化是NAFLD病人临床不良预后的重要危险因素,且与CVD发生和心血管死亡风险密切相关[4]。现综述肝纤维化和心血管疾病共病机制研究及其治疗的相关进展。

1 肝纤维化可增加CVD的发病风险

肝纤维化与CVD发病风险密切相关,且独立于传统心血管危险因素。有研究纳入了3 512名研究对象,结果显示,其中17.5%心血管风险升高,晚期肝纤维化与CVD风险升高独立相关[5]。另一项研究纳入了898例门诊病人,中位随访时间为41.4个月,心血管终点事件定义为致死性或非致死性心肌梗死与缺血性脑卒中、心脏或外周血管重建、新发心房颤动及心血管死亡,结果显示,NAFLD病人心血管事件发生风险增加了2.41倍[HR=2.41,95%CI(1.06,5.47)],肝纤维化病人风险增加了4.02倍[HR=4.02,95%CI(1.21,13.38)][6]。基于肝活检的研究结果显示,肝纤维化晚期(F3-F4期)是CVD发生的重要预测因素[HR=2.86,95%CI(1.36,6.04)][7]。NAFLD与肝纤维化可作为颈动脉斑块发展的独立预测因素[8]。相较于无NAFLD人群,高纤维化评分的NAFLD病人中颈动脉斑块发生风险增加了68%[HR=1.68,95%CI(1.43,1.96)]。从无纤维化或纤维化评分较低进展为高纤维化评分的NAFLD病人,颈动脉斑块风险分别增加了56%与43%[8]。在稳定型冠心病病人中,肝纤维化不仅与冠状动脉狭窄程度相关,且与病人远期心血管事件和CVD死亡风险增加相关。有研究纳入了5 143例经冠状动脉成像证实的冠心病病人,中位随访7年,共435例病人发生心血管事件[9]。其中NAFLD纤维化评分较高病人的冠状动脉狭窄程度更严重,FIB-4评分与冠状动脉血管病变支数及Gensini评分呈正相关;多因素Cox回归显示,NAFLD纤维化评分和FIB-4评分与心血管事件风险增加独立相关[9]。因此,对NAFLD病人肝纤维化筛查和评估有助于早期识别CVD高风险人群。

2 肝纤维化促进CVD发病的相关机制

2.1 胰岛素抵抗 肝纤维化病人,尤其是肝硬化病人中普遍存在胰岛素抵抗。有研究显示,肝硬化病人外周血胰岛素水平增加,可能与肝内胰岛素清除率降低有关[10]。肝硬化病人出现门体分流,肝体积缩小,导致肝脏对胰岛素摄取和清除减少,外周血胰岛素水平升高,同时肝细胞上胰岛素受体下调,促进胰岛素抵抗发生[11]。有研究纳入100例因各种病因导致的肝硬化病人,结果显示,68.5%的病人存在胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)定义的胰岛素抵抗,且与肝功能分级和疾病严重程度相关,其中由丙型肝炎和NAFLD导致的肝硬化病人胰岛素抵抗发生率为100%[12]。经胆管结扎造模4～8周的小鼠发生严重肝纤维化,空腹血糖降低,餐后2 h血糖升高,胰岛素敏感性降低,提示发生了胰岛素抵抗,可能与肝内核转录因子(NF)-κB炎症信号通路激活有关[13]。

2.2 脂代谢异常 晚期肝纤维化与肝硬化病人存在显著的血脂异常。有研究纳入930例NAFLD病人,其中致动脉粥样硬化性血脂异常患病率为10%,晚期肝纤维化病人血脂异常患病率高于无纤维化病人(31%与19%,P=0.002),合并2型糖尿病的F2-F4期肝纤维化病人高达64%[14]。回归分析结果显示,血脂异常与NAFLD病人动脉粥样硬化性心血管事件独立相关[OR=2.05,95%CI(1.07,3.91)][14]。一项回顾性研究纳入了117例肝硬化伴有门静脉血栓形成的病人,结果显示,随着肝功能恶化和疾病进展,血清高密度脂蛋白胆固醇水平降低,且与病人死亡率独立相关,可较好地预测病人1年死亡率[15]。NAFLD病人致动脉粥样硬化性血脂异常、餐后血脂升高及高密度脂蛋白胆固醇功能障碍[16],共同导致CVD发病风险增加。

2.3 凝血功能紊乱 慢性肝病病人多存在凝血功能紊乱。肝脏是多种凝血因子的重要合成场所,肝硬化病人出现凝血因子合成障碍,引起体内促凝和抗凝机制失衡,导致病人出血或血栓风险增加[17]。NAFLD病人体内凝血功能异常,受到多种因素的相互影响。肥胖、代谢综合征和NAFLD病人体内的慢性低度炎症、内皮细胞功能障碍、胰岛素抵抗、脂肪因子失衡等,导致机体凝血系统亢进,静脉与动脉血栓风险增加[18]。随着疾病严重程度与肝纤维化进展,NAFLD病人体内促凝状态激活。在超重或肥胖的NAFLD病人中,纤维蛋白原、凝血Ⅷ因子、血管性血友病因子增加,纤溶酶原、抗凝血酶Ⅲ降低;纤溶酶原激活物抑制剂1水平增加,且与肝脂肪变性、小叶炎症、气球样变及纤维化严重程度显著相关[19-20]。NAFLD病人体内凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ活性增强,且与肝内脂肪含量和胰岛素抵抗呈正相关,不受年龄、性别和体质指数影响,表明NAFLD是血栓形成的独立危险因素[21-22]。肝硬化病人中高凝状态与血栓风险进一步加重[23]。一项Meta分析结果显示,肝硬化病人静脉血栓风险显著升高,其中深静脉血栓风险增加2.0倍[95%CI(1.82,2.28)],肺栓塞风险增加1.6倍[95%CI(1.04,2.63)][24]。肝硬化病人体内高凝状态可能与血浆凝血因子Ⅷ活性增加和蛋白C水平降低有关[25]。肝硬化病人血管性血友病因子生成增加,且与腹水恶化、静脉曲张破裂和细菌感染发生率增加及病人总体生存率降低等不良预后相关[26]。

2.4 门静脉高压与肠道菌群易位 由于肝小叶纤维化与结构紊乱,肝硬化病人肝窦内血流压力增高,引起“门静脉后高压”。扩血管活性物质,如一氧化氮和胰高血糖素等,扩张肠系膜血管,引起内脏高动力性循环,发生“门脉前高压”。上述两种因素引起肠系膜与胃肠道充血,导致肠道细菌移位和内毒素血症,内毒素刺激炎症细胞因子产生,如肿瘤坏死因子和白细胞介素1β,可抑制心脏收缩能力[27-28]。血管扩张激活交感神经系统,过度激活使心脏β肾上腺素受体,最终导致β肾上腺素受体脱敏和心肌收缩功能障碍[27]。肝硬化病人常出现血清清蛋白降低,提示营养状态不良,并伴有免疫力低下,易发生呼吸道或其他系统感染,诱发心力衰竭,病情加重[29]。肝硬化病人肠道菌群紊乱,破坏肠上皮完整性,使肠道来源的病原体和有害物质大量进入肝脏,肝脏灭活代偿能力降低,如肠道细菌产氨增加,最终引起血氨浓度升高,诱发肝性脑病[30]。菌群易位引起自发性腹膜炎,加剧全身系统感染与炎症反应,导致CVD基础疾病病情加重与进展[30]。

2.5 心源性肝硬化与缺血性肝炎 心力衰竭引起肝纤维化,尤其是右心衰竭时,上下腔静脉压力增高,被动性地引起心源性肝淤血,肝窦内压力升高,出现肝细胞坏死、近小叶中心纤维化,最终发展为肝硬化,甚至肝细胞癌[31]。急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重的病人可能出现一过性肝脏转氨酶异常升高,发生急性心源性肝损伤[32-33],即心源性缺血性肝炎[34]。正常情况下,肝内血流约占心排血量的20%,当心排血量降低时,门静脉入肝血流相应减少,引起肝实质细胞分泌扩血管物质腺苷增加,扩张肝动脉,增加入肝血流,发挥保护性调节作用。低灌注状态持续时,最终引起肝内缺氧,肝细胞发生缺血性坏死及再灌注损伤与炎症反应等[31,33]。肝纤维化与CVD相互促进、共同致病,使得病人的临床治疗变得复杂。

3 肝纤维化的治疗进展

目前,临床尚无已获批的抗纤维治疗药物。肝纤维化治疗的目标是尽可能逆转病因,延缓肝硬化与肝功能失代偿发生,同时,一些正在临床试验阶段的药物已显示出良好的应用前景。

3.1 β-catenin/CREB结合蛋白(CBP)通路抑制剂 β-catenin/CBP通路激活在肝星状细胞活化与肝纤维化过程中发挥着重要作用。动物实验结果表明,β-catenin/CBP通路抑制剂(ICG-001)可有效抑制巨噬细胞浸润、肝内炎症与血管生成及趋化因子CXCL12分泌,减轻四氯化碳诱导的慢性肝纤维化[35]。另一种β-catenin/CBP通路抑制剂(PRI-724)可有效缓解四氯化碳诱导或胆管结扎小鼠中的肝纤维化,增加肝内F4/80+CD11b+与Ly6Clow CD11b+巨噬细胞比例,促进中性粒细胞中基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9和MMP-8表达,从而降解细胞外基质,减少胶原纤维沉积[36]。

3.2 法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)激动剂 FXR主要表达在肝脏与肠道,参与胆汁酸合成、转运与重吸收过程。FXR激动剂奥贝胆酸可改善肝纤维化,抑制肝星状细胞活化。一项多中心随机对照试验纳入了931例肝纤维化F2-F3期的NASH病人,结果显示,相较于安慰剂组,奥贝胆酸每日25 mg治疗72周可有效缓解肝纤维化进展(P=0.000 2),常见的不良反应是皮肤瘙痒,不良反应发生率高于安慰剂组(51%与19%)[37]。

3.3 C-C趋化因子受体2型(CCR2)/ C-C趋化因子受体5型(CCR5)双重拮抗剂 炎症趋化因子及其介导的巨噬细胞浸润在肝纤维化发生与进展中具有重要作用。CCR2和CCR5通过与其配体CCL2和CCL5之间相互作用,募集循环中单核/巨噬细胞并向肝内浸润,激活肝星状细胞、促进纤维化形成[38]。Cenicriviroc(CVC)是一种口服的CCR2/CCR5双重拮抗剂,其抗炎、抗纤维化作用已被广泛报道和研究[39]。基于NASH人群的Ⅱb期临床试验结果表明,CVC治疗组病人1年后NAFLD活动度积分(NAS)评分改善和NASH消退的病人比例与安慰剂组接近,但纤维化减轻的病人比例多于安慰剂组(20%与10%,P=0.02)[40]。基线时,疾病活动度和纤维化程度越严重的病人,治疗获益越大,病人继续治疗并随访至第2年结束,CVC病人(尤其是对肝纤维化晚期病人)抗纤维化的作用持续[41]。

3.4 胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)受体激动剂 有研究报道,肝硬化病人循环中GLP-1水平降低[42-43],尽管其他一些研究中报道了相反的结果[44],均证实了肝硬化病人中肠促胰岛素作用减弱。利拉鲁肽属于GLP-1类似物,NASH病人Ⅱ期临床试验结果显示,利拉鲁肽治疗组出现NASH组织学缓解的病人比例高于安慰剂组(39%与9%),肝纤维化进展的病人比例降低(9%与36%)[45]。另一项基于NASH病人的Ⅱ期临床试验表明,GLP-1受体激动剂司美格鲁肽治疗组病人NASH缓解率高于安慰剂组,但在改善肝纤维化程度与安慰剂组比较,差异无统计学意义(43%与33%,P=0.48)[46]。GLP-1类似物或受体激动剂在肝纤维化中的治疗作用有待进一步深入探讨。

4 小 结

随着肥胖、2型糖尿病与代谢综合征患病人群增加,越来越多的CVD病人可能合并NAFLD、脂肪肝炎及肝纤维化。肝纤维化与CVD的发生和心血管死亡密切相关,两者存在着诸多共同致病机制。目前临床尚无针对肝纤维化的治疗药物,缺乏对肝纤维化病人CVD风险的监测与评估。