延胡索治疗心血管疾病的研究进展

高 风,郭丽君,王亦菲,3,刘奕呈,马晓昌

目前我国心血管疾病发病率和死亡率持续升高,2019年心血管疾病死亡位居城乡居民总死亡原因的首位,其中农村为46.74%,城市为44.26%,估算心血管病现患病人数达3.30亿例[1]。随着社会经济发展,生活方式改变,人口老龄化加速及心血管病危险因素的广泛流行,探索防治心血管疾病的新思路和新方法刻不容缓。得益于中医药现代化研究的广泛开展,科学技术及研究方法的进步,中医药治疗心血管疾病进一步展现出优势[2]。延胡索始载于我国最早的中药炮制学专著《雷公炮炙论》,取自罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuoW.T.Wang的干燥根茎,具有促进血液循环、舒张血管、抗血栓、抗心肌缺血及再灌注损伤、抗心律失常、降血压、保护心肌、抗炎、抗氧化、镇痛、镇静催眠、抗乙酰胆碱酯酶、抗癫痫、抗药物依赖、抗肿瘤和抗溃疡等多种药理作用[3-4]。既往研究表明,延胡索中的生物碱是其主要药理活性成分[5]。因延胡索药效显著和不良反应轻微,在心血管疾病的临床治疗过程中被广泛应用。综述延胡索及延胡索活性成分的心血管药理作用研究进展,以期为进一步研究和开发延胡索相关新药和心血管疾病治疗新方法提供研究依据。

1 活性成分

异喹啉类生物碱是延胡索中的主要活性生物碱。1908年日本马越幸太郎对日本产延胡索进行了化学成分鉴定,同时从我国延胡索中首次分离出紫堇碱、脱氢紫堇碱(dehyrocorydaline,DHC)、原阿片碱(protopine,PTP)及其他生物碱[6]。1928年—1936年,我国药物植物化学家赵承嘏通过现代化学方法对延胡索进行系统研究,分别报道了延胡索甲素、乙素(tetrahydropalmatine,THP)等13种生物碱,同时鉴定出属于原小檗碱类生物碱如延胡索甲素为紫堇碱,乙素为dl-四氢巴马汀,丁素为Ⅰ-四氢黄连碱,己素为Ⅰ-四氢非洲防己胺、庚素为紫堇鳞茎碱;属于原托品碱类生物碱如丙素为PTP,寅素为β-高白屈菜碱[7-8]。随着国内外学者对延胡索化学成分的研究深入,已从延胡索中分离并鉴定出100多种化合物[4],其中有80余种为生物碱,还包含阿朴啡类、双苄基异喹啉类等多种生物碱类型[9]。同时延胡索中也含有较多非生物碱成分,包括甾体类、核苷、氨基酸、有机酸、无机酸、糖类和矿质元素等多种化合物[10]。

THP作为《中国药典》规定的延胡索质控化学成分指标,是延胡索发挥药效的特征性成分,但完全依赖THP含量进行指标测定评价延胡索药材合格与否,难免以偏概全。近年来,研究人员开展了一系列研究解决延胡索功效活性成分的合理评价。张铁军等[11]结合化学物质基础、化学成分来源及特异性和药效物质基础研究,确定了THP、延胡索甲素、黄连碱、巴马汀(palmatine,PLT)、DHC、D-四氢药根碱及PTP共7个生物碱为延胡索质量标志物。杨敏等[12]同步测定14批延胡索中各生物碱含量,初步发现各生物碱平均含量由高到低依次为DHC、延胡索甲素、THP、盐酸黄连碱、四氢非洲防己胺、四氢黄连碱(tetrahydrocoptisine,THC)、PTP、海罂粟碱。另有研究将高效液相色谱法与多元统计分析相结合,筛选、鉴定延胡索醋制前后的特征差异性成分,初步确定了THP、延胡索甲素、DHC和海罂粟碱可作为延胡索潜在的质量标志物[13]。

2 心血管药理作用

2.1 改善血液流变学 血液流变学性质的改变可能引起机体血液循环等功能障碍,改善异常血液流变状态可保持血液循环正常运转,从而阻止疾病的发生发展。采用延胡索提取物治疗血瘀模型大鼠,延胡索提取物低剂量组、中剂量组、高剂量组与模型对照组相比均能改善模型大鼠全血黏度、血浆黏度,其中延胡索提取物中剂量组、高剂量组可显著改善血浆黏度[14]。延胡索和醋延胡索低剂量组、中剂量组、高剂量组治疗急性血瘀证模型大鼠,结果显示,与模型组相比,延胡索中剂量组、醋延胡索中剂量组和醋延胡索高剂量组全血高切黏度及全血中切黏度、血细胞比容、血沉方程K值、聚集指数、刚性指数和血液黏度均降低,变形指数升高,其中醋延胡索高剂量组在延胡索生品的基础上改善效果更显著[15]。另有研究显示,THP可改善25～36个月龄Wistar大鼠的红细胞聚集性[16]。

2.2 抗动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是心血管系统的常见疾病,属于弥漫性病变,其作为多数心血管疾病发生发展的重要病理机制,是世界范围内导致非传染性疾病死亡的主要原因。腹腔注射DHC不仅能控制载脂蛋白E缺陷小鼠动脉粥样硬化的进展,并且能改善主动脉顺应性,增加斑块的稳定性,减轻全身和血管炎症反应[17]。THP可抑制高脂饲料喂养的金黄地鼠肝脏脂质积聚,降低体质量和脂肪指数及血清总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平,抑制氧化应激、脂质过氧化、内质网应激和炎症小体激活,通过降低血清和肝脏白细胞介素(interleukin,IL)-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达,增加胆固醇7α-羟化酶的表达,从而预防炎症,具有治疗动脉粥样硬化的作用[18-19]。

2.3 抗心肌缺血及再灌注损伤 心肌是高度依赖有氧氧化供应能量的组织。心肌供血不能满足能量代谢的需求,造成缺血性心肌损伤。尽管缺血心肌再灌注有利于改善心脏功能,但延迟再灌注导致心脏舒缩功能受损,诱发心律失常,增加代谢缺陷,并对心肌细胞造成结构性损伤[20]。田冰等[21]研究显示,延胡索总生物碱(TAC)治疗可减少急性心肌缺血模型犬心肌缺血程度,缩小梗死面积,增强心肌抗氧化能力。与缺血再灌注(I/R)大鼠模型对照组相比,给予延胡索治疗可显著缩小模型大鼠心肌梗死面积,改善心功能,且外延胡索组大鼠Bcl-2表达增强,Bax表达降低[22]。另有研究发现,THP可激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/内皮型一氧化氮合酶(eNOS)/一氧化氮(NO)通路,增加缺氧诱导因子-1和血管内皮生长因子表达,同时抑制心肌中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)来源的NO生成,减轻心肌细胞凋亡,从而减小心肌梗死/缺血区域面积,并改善心功能。黄连碱预处理可促进心肌细胞增殖,抑制I/R损伤导致的心肌细胞凋亡,减轻I/R对心肌组织的损伤[23]。

2.4 抗心室重塑 心室重塑是由于各种原因导致的心肌结构、功能和表型变化,表现为心肌细胞肥大、细胞凋亡、细胞外基质量和组成的变化等,是心力衰竭发生发展的基本机制。心力衰竭大鼠模型口服延胡索乙醇提取物[50 mg/(kg·d)、100 mg/(kg·d)或200 mg/(kg·d),持续8周],可明显缩小梗死面积,改善心功能,表现为左室舒张末压(LVEDP)降低,左室压力最大上升速率(+dp/dtmax)、左室压力最大下降速率(-dp/dtmax)升高,并抑制神经体液调节机制的激活[24]。Wen等[25]采用延胡索乙醇提取物对腹主动脉缩窄所致大鼠压力超负荷心肌肥厚模型进行干预,从压力超负荷诱导后第2周开始,给予大鼠服用7周延胡索乙醇提取物[200 mg/(kg·d)或50 mg/(kg·d)],结果显示,服用延胡索提取物200 mg/kg可显著改善心功能并防止心肌肥厚,同时减轻心肌纤维化。另有研究表明,THP治疗心肌梗死后心力衰竭大鼠具有降低心肌肥厚、改善心功能和保护心肌作用,其机制可能与抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)通路活化有关[26]。

2.5 抗心律失常 心律失常是由心脏疾病和非心脏疾病引起的,由心脏活动中的传导缺陷引起心跳频率或节律异常。Sun等[27]研究显示,钠离子通道可能是延胡索有效成分作为抗心律失常剂的潜在靶点。在膜片钳研究中,二氢血根碱和二氢白屈菜红碱这2种延胡索中结合作用最强的单体成分可抑制Nav1.5的峰值电流,并促进其激活和失活,同时抑制Nav1.7的峰值电流并促进其激活。有研究显示,采用延胡索叔胺碱处理急性分离的豚鼠心室肌细胞和转染HERG通道蛋白的HEK293细胞发现,可浓度依赖性延长动作电位时程和抑制HERG通道电流,高浓度延胡索季胺碱作用与延胡索叔胺碱相似,低浓度延胡索季胺碱与此作用相反,即缩短动作电位时程和兴奋HERG通道电流[28]。来春林等[29]将健康家犬随机分为实验组和对照组,给予异丙肾上腺素(ISO)处理局部心肌,利用跨室壁单向动作电位技术记录犬心肌动作电位时程(APD90)、有效不应期(ERP)和跨室壁复极离散度(TDR),结果显示,THP治疗可延长心肌的APD90和ERP,减少TDR,降低程序电刺激对室性心律失常的诱发率,抑制局部ISO诱发的早期后除极和触发活动引起的室性心律失常。李荣等[30]通过延胡索碱预处理I/R大鼠模型,记录大鼠心电变化,结果显示,延胡索碱预处理组可减慢心率,推迟心律失常出现时间,减少室性心动过速和心室纤颤的发生。

2.6 抗高血压 高血压是多种病因导致的,以体循环动脉血压升高为主要表现的临床综合征。长期循环压力负荷增高导致心脏、大脑、肾脏及其他器官的严重损害[31]。Zhou等[32]分析THP对大鼠主动脉的内皮依赖性和非内皮依赖性血管舒张作用,结果显示,THP可改善去氧肾上腺素、KCl和U46619诱导的大鼠主动脉收缩,且发现THP对大鼠主动脉的舒张作用同时是内皮依赖性和非依赖性的,上述结果表明THP可能是治疗高血压等血管功能障碍疾病的潜在机制。另有研究发现,TAC可降低血压,提高心率,改善血液流变学,防止血液高凝和血栓形成[21]。

2.7 抗血栓形成 血栓是指在血管中成分凝集成固体质块,阻碍血液循环。在血小板血栓形成过程中,血小板活化后聚集极为重要。Zhang等[33]以延胡索总生物碱提取物为原料,筛选出海罂粟碱、DHC、四氢小檗碱(canadine,THB)、THC和紫堇碱5种抗血小板聚集活性生物碱,在血小板聚集活性试验发现,低剂量的5种生物碱可抑制凝血酶诱导的血小板聚集(海罂粟碱、DHC、THB、THC和紫堇碱的IC50值分别为49.06 μg/mL、34.91 μg/mL、33.55 μg/mL、84.26 μg/mL和54.16 μg/mL)。Li等[34]研究表明,P2Y12受体可能是延胡索作用血小板的直接靶蛋白之一,延胡索所含的成分与P2Y12受体结合后介导Gi蛋白激活下游信号通路(AC和/或PI3K信号通路),从而抑制血小板聚集。Tan等[35]进一步分析延胡索中的两大活性成分——DHC和THB对血小板聚集的抑制作用及相应的信号级联反应,发现DHC可能通过ADP受体P2Y1和P2Y12的机制抑制血小板聚集,THB对血小板功能的影响可能与其结合THR受体PAR1介导的Gi信号通路有关。

2.8 其他作用 在抗化疗药心脏毒性方面,PLT治疗可减轻多柔比星诱导的急性心脏毒性小鼠模型的炎症反应、氧化损伤和心肌细胞凋亡,改善多柔比星所致的心肌损伤和心功能不全[30]。抗脓毒症心肌损伤方面,DHC治疗可提高脓毒症小鼠存活率,增强心肌细胞活力,抑制细胞凋亡,通过降低IL-1β、IL-6、TNF-α、γ干扰素及活性氧水平,上调Nrf2/HO-1、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)表达,显示出抗炎和抗氧化应激能力[36]。

3 小结与展望

延胡索作为临床广泛使用的中药材,在各个系统疾病尤其是心血管疾病的治疗均有使用,表明其具有较高的药用价值。随着中药化学研究方法的发展,延胡索化学成分研究已明确,但其中各成分对人体的药理作用仍需进一步探索。目前关于延胡索提取物的研究以THP、DHC和延胡索总碱等生物碱为主,今后应多开展其他生物碱和非生物碱的研究。已开展的延胡索研究主要集中在基础医学研究方面,在多个疾病模型中积累不少疗效证据,但多数研究均未涉及作用机制,且研究成果亟须向临床转化。延胡索制剂治疗相关疾病的临床研究均为小样本观察性研究,证据等级不高。随着西医学的不断发展,将进一步丰富中医药的研究内容,今后应开展大样本、多中心和随机双盲对照研究以获得高等级临床证据。现对延胡索的药理活性成分及其心血管药理作用研究进展进行了归纳,以期进一步深入研究延胡索药物,为心血管疾病的临床诊疗提供依据服务。