基于肾虚-痰瘀互结-毒损脑络病机探讨脑小血管病

田雨沐,潘菊华

脑小血管病是老年人群常见的一种涉及脑病学、神经病学的疾病。临床治疗发现脑小血管病起病隐匿,初始症状与病理改变较轻且缺乏特异性,导致病人与医生常忽视疾病潜伏期,随着病程进展,当脑小血管病出现急性起病或慢性机体功能障碍与病理表现时,常已错过最佳的预防截断期,导致远期残疾、痴呆,甚至死亡的不良结局,严重影响病人的生活质量。

流行病学资料显示,50岁年龄段的人群脑白质高信号罹患率为5%,60岁年龄段的皮质下脑白质高信号罹患率高于68%,80岁年龄段的脑白质高信号罹患率已超过95%,90岁及以上的老年人群脑白质高信号可达100%[1]。脑小血管病发生率是脑卒中的5～6倍[2],由于起病早期症状轻,临床就诊率低,因此预估实际发病率高于流行病学统计预期。约80%的病人临床表现呈慢性进展的过程,远期结局中血管性认知障碍发生率70%,血管性痴呆发生率超过50%[3]。由脑小血管病引起的皮质下小梗死与发生脑实质微出血或大出血(微动脉瘤)概率分别为25%及50%以上,而脑梗死与脑出血均是致残的重要危险因素[4]。

目前西医关于脑小血管病的研究处于探索阶段,临床治疗脑小血管病缺乏系统方案与特效药物[2]。脑小血管病的中医病因病机、治法方药虽然也有待去伪存真,创新发展,但现阶段围绕脑小血管病的中医药研究与讨论已呈现出百家争鸣的局面。

1 现代生理病理学对脑小血管病的认识与发展

1.1 脑小血管病的生理病理学认识 生理上,脑小血管是指蛛网膜下腔的软脑膜血管网及深穿支动脉两组血管在大脑深部的终末细微分支血管结构,供应大脑深部脑白质与灰质核团的正常血液,维持正常的生理功能[5]。广义概括为脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉。脑小血管正常形态结构功能的稳定对维持大脑微环境的稳态具有重要意义。功能上,脑小血管是脑内血液运输的管道,具有调节脑血流、保障血脑屏障正常的功能,且脑小血管管壁是细胞间液和可溶性物质(如β淀粉样物质)回流的重要途径[6]。

病理上,一般将脑小血管病定义为多因素引起的皮质下微小动静脉病变导致的一系列临床表现、病理改变、影像学表现的神经退行性病理综合征。病人一般起病隐匿,症状较轻,随着病程的慢性进展,出现病理性神经退行性改变(区别于正常老化过程的生理性退行性变),部分可急性起病,但神经系统病变较轻,预后良好。近年来,随着对脑小血管病的研究增多,相关理论也迭代更新,2021年脑小血管病诊治专家共识补充了新的脑小血管病变范围,包括血管周围2～5 mm的脑实质和蛛网膜下腔内的所有血管结构[7]。将影像学表现中的腔隙与血管周围间隙改变纳入了相关定义中。脑小血管病的宏观机制涵盖了由小血管损伤到脑实质损伤的发展、急性发病或脑组织慢性缺血与低灌注的过程,最终导致脑功能异常。从微观病理改变出发,目前主流研究方向包括内皮功能损害、血管中层平滑肌细胞(SMC)缺失、血脑屏障(BBB)受损、少突胶质细胞凋亡及小血管的脂质透明样变、纤维素样坏死、微动脉瘤、淀粉样变、玻璃样变等[8]。虽然微观病理与宏观机制各个理论是独立研究发展的,但在整个病程发展中各个因素共同参与,并相互影响,共同影响脑小血管病发展,造成不良的临床结局。脑小血管病形成后反观各个病理改变,是多种病理改变与损伤并存,并非单一机制或病理一蹴而就。

1.2 脑小血管病病程及临床特征 脑小血管病的临床表现有较大的异质性,无法明确界定其特异性的表现,大体分为3个阶段：有先兆症状而无明显影像学病理学表现阶段、急性起病阶段、慢性进展阶段。第一阶段是疾病前阶段,病人表现为非特异性不适症状,提示着脑小血管病的发生风险,此阶段病人出现眩晕、头痛、乏力、轻度肢体感觉麻木、一过性黑蒙,自觉记忆力减退、注意力不集中。学者又将此阶段称为小卒中或先兆性卒中、预警性卒中[9]。第二阶段病人表现为急性发生的卒中样起病和腔隙性脑梗死,提示脑小血管骤然发生的严重广泛缺血,脑小血管调节血流血量的功能异常。第三阶段脑小血管病慢性进行性发展与脑实质损伤、长期慢性缺血和低灌注有关,有研究证实大脑慢性缺血及低灌注与脑白质高信号的形成具有平行相关性[10]。归纳近10年发布的脑小血管病专家共识与临床指南[7,11-15],脑白质病变相关临床表现包括血管性认知障碍、情感异常(如血管性抑郁、血管性痴呆)、大小便失禁和腔隙综合征(单一运动偏瘫、单一感觉综合征、感觉运动性综合征、构音障碍与手笨拙综合征和轻型共济失调性偏瘫)[16]。

1.3 脑小血管病的诊断标准 目前,脑小血管病的诊断较大程度依赖影像学检查。临床延续着神经变性病卓越中心(COEN)与加拿大卫生研究院(CIHR)成立的小血管病评估工作国际小组于2013年发表的小血管病的神经影像学诊断统一标准(STRIVE标准),包括以下6种主要的影像学改变：近期新发现的小皮质下梗死(RSSI)及腔隙性梗死、推测起源于血管的腔隙、起源于血管的白质高信号、血管周围间隙(PVS)、脑微出血(CMBs)与脑萎缩[17]。随着脑小血管病研究的发展与深入,越来越多的学者提出综合临床、影像、病因等多因素进而更新脑小血管病诊断标准,故总结归纳为以下4条。

第一,合并临床、影像、病因等多因素综合诊断,提高诊断特异性、准确性,同时进行鉴别诊断。这是鉴于脑小血管病病人临床病理、影像学表现的复杂与异质性,单一出现的某种影像学改变不能排除其他神经系统病变、颅内大中血管病变和其他疾病并发症。因此,单纯基于影像学标准的诊断体系需要进一步完善。

第二,完善关于脑小血管病病灶位置、大小、数量和体积的影像学相关数据。这是基于临床实践观察发现的多种影像学改变合并存在,病人无明显症状或程度较轻,影像学表现与临床症状严重程度不一致的现象[18],推测可能与脑内小血管病变的位置、大小、数量和体积有关。因此建议完善脑小血管病病灶的更多病理数据。

第三,原发性心脑大血管病变表现(如高血压、脑卒中史、家族遗传性脑血管病)发生与控制后,不应忽视脑小血管病的预防及对脑小血管的远期保护。长期高血压、脑低灌注、脑卒中史、短暂性脑缺血发作与脑小血管病发生呈正相关,属于脑小血管病的血管危险因素[19]。引发缺血性脑卒中的病因中脑小血管因素最高占比为50%,最低为25%[20]。对患有原发性高血压的425例病人进行3年的随访研究显示,服用降压药控制血压可一定程度降低脑梗死的发生率[21],血压控制不稳定的病人较血压维持正常范围的病人发生脑梗死风险升高[22]。有研究对372例初发缺血性脑卒中病人治疗后随访,发现发病后3个月、1年、5年、10年内二次脑卒中发生率及风险逐渐增大,5年内复发风险高达26%[23]。因此大血管病史也应受到重视。

第四,规范脑小血管正常老化与病理源性神经血管疾病的鉴别诊断。年龄证实是脑小血管病的一项重要因素。有研究通过大数据统计分析得到,年龄增加与脑小血管病发生率升高之间存在相关性,年龄增长10岁,脑小血管病腔隙、白质高信号、脑微出血的风险分别增加35%、126%、51%[24]。虽然年龄是脑小血管病重要的危险因素之一,但正常老化导致的大脑、身体功能减弱与病理性改变不易分辨,进而延误治疗的关键时期,需明确正常老化的生理性改变,深入挖掘脑小血管病理性改变的分子生物机制、临界标准及特异性病理产物。

2 中医对脑小血管病的认识与发展

2.1 中医脑病的启蒙阶段 古人认识疾病主要从寒热、气血、阴阳、虚实八纲辨证出发,辨五脏六腑功能异常,将观察到的疾病分别类属于肝心脾肺肾五藏及其络属的六腑病变。中医对脑的记载由来已久,从内经时有所思考,《灵枢·经脉》曰：“人始生,先成精,精成而脑髓生。”描述人的生长发育与脑形成的关系,但对脑的解剖结构与生理功能的认识不足,古代长远积累流传下来的仅是脑为奇恒之腑,元神之府,精明之府,诸阳之会等浅层认知。由于古代中医对脑的生理病理认识无理论与实践支撑,因此未形成专设脑病的辨证论治体系。大脑维持、运转神机的功能,理论上古人已认识到脑为髓之海,肾主骨生髓,承认脑的功能与肾的联系;病理上古人将神的功能分属于五脏,特别是心神的功能,并从心主神明,心为君主之官的角度阐述,《太平圣惠方》记载：“气血俱虚,精神离散……故令心智不利而健忘也”,将大脑对机体的中枢支配与调控功能归属于心神的作用[25],其脑心理论类似于现代医学的心脑血管病中大血管病变。

2.2 中医脑病的发展时期 中医对脑小血管的认识在《金匮要略》中记载“络脉空虚……邪在于络;肌肤不仁,邪在于经……邪入于腑,即不识人。”《临证指南医案》记载：“肝血肾液内枯,阳扰风旋乘窍”。古人从六经、脏腑、八纲辨证等不同角度描述了脑小血管病的症状表现。尚未形成病位在脑的观念。中医脑病学科在近现代随着生理解剖学的传入,有了极大的认识与发展。《医林改错》提出“灵机记性不在心在脑”;国医大师石学敏首次提出脑主神明、脑藏神,对心与脑功能混淆的古代理论进行反驳,开创性地使用醒脑开窍针刺治疗中风病的方法[26],打开了中医治疗脑病的新思路,推动了近代中医脑病的发展,建立了中医脑病的基础理论体系,中医脑病受到广大学者的关注。

2.3 当代中医关于脑小血管病病机理论的探讨 当代专家学者从不同角度提出了脑小血管病的病机理论。有学者提出肾虚-脾虚,肝肾阴虚-肝阳上亢的脑小血管病病机,并将督脉功能失调引入肾虚引发脑病的过程中,强调生理上督脉与脑的直接连续结构产生的病理关联性,督脉痹阻、肾脑失联,导致神机失用,形成脑小血管病的痴呆症状;肝肾阴虚-肝阳上亢可解释脑小血管病卒中样临床表现。治以清热、理气,化痰泻实,佐以开窍[27]。有学者认为,脑小血管病病机为肾虚督虚,导致脑髓空虚发病,倾向于以阳虚概括脑小血管病病机,治疗时采用温肾助阳[28]。以上均是对脑小血管病慢性期症状的病机解释。

少数注意到脑小血管病急性起病特点的学者集中探讨急性起病时的病理因素,不适用指导慢性期的治疗。脑小血管病急性起病时的症状由肝阳上亢引起,但肝阳上亢单一证型无法涵盖脑小血管病无症状期和慢性期的证候特征[29]。张锦等[30]总结了王永炎院士治疗脑小血管病的临床经验,概括出“毒损脑络,从络论治脑小血管病的治疗思路”,王院士擅长使用由安宫牛黄丸化裁而来的清开灵一号方治疗中风病,治法总属清热解毒、化痰通络,给中医治疗脑小血管病以新的启发与思路,毒损脑络的病机理论解释了脑血管与实质损伤。

脑小血管病分为无症状期、慢性进展期、急性发病期3个阶段,病机是随着生物-心理-社会网络动态变化的骤然起病或慢性进展的复杂机制,以动态的、进展的、多维立体的机制描述脑小血管病程发生发展的特点,可为进一步不同阶段病机特点选方用药提供思路。

3 脑小血管病形成的肾虚-痰瘀互结-毒损脑络病机

根据脑小血管病病程与结局的特点,西医称为神经退行性病理综合征,中医病理概括为神机失用,病理上中西医理论互通互用,有助于明确中西医脑小血管病疾病的共同诊疗范围。中医理论指导下,脑小血管病的先兆期(早期、发病前阶段)无明显特异性病理表现,表现为一般性眩晕、头痛、肢体一侧偏身麻木等。《素问·痹论》中提到偏身麻木,并描述为“皮肤不营,故为不仁”。急性期为中风与类中风,表现为急性骤然发作的偏身瘫痪,伴有或不伴有神昏。慢性期为郁证、痴呆,表现为意识、认知、情感障碍。

3.1 肾虚是早期脑小血管病形成的前提与基础 肾与脑在生理病理上联系紧密,肾受五脏六腑之精而藏之,主骨生髓,生髓而通于脑,以濡养脑窍。脑为髓海,为元神之府,肾主藏志,与记忆力与意志活动有关,所以肾与脑关系密切。肾精充足,肾中精气蒸腾气化,机体津液代谢平稳有序,脑髓化生有源,则元神得以充养,神有所主,耳聪目明,音声能彰。《素问·五脏生成》记载：“精汁之清者,化而为髓,由脊髓上行入脑,名曰脑髓。”《医学衷中参西录·脑气筋辨》提出：“脑为髓海,实由肾中真阴真阳之气酝酿化合而成。”管子曰：“肾生脑。”

若肾精亏虚,则肾中精气蒸腾气化失司,气血津液舒布代谢障碍,脑窍失于濡养,则清窍不利,可见眩晕、健忘、头痛、耳鸣,甚至半身麻木等早期脑小血管病先兆表现。《医学心悟》记载：“肾主智,肾虚则智不足……故喜忘其前言”,《灵枢·海论》反映了肾虚与早期脑小血管病形成的关系：“髓海不足,则脑转耳鸣,胫酸眩冒,目无所见,懈怠安卧。”另有学者对347例以眩晕为主诉的病人开展为期1年的研究显示,眩晕后脑梗死发生风险约为18%[31]。可见,肾与脑在疾病的发生发展中关系密切,脑小血管病的形成早期归咎于肾中精气的虚与实,并指导临床早期脑小血管病的治疗应从补肾入手的思路。血管性痴呆的中医临床治疗中,有学者统计了多种补肾方药的临床运用,如六味地黄丸、人参养荣汤、健脑通胶囊、补肾益智颗粒,通过比较得出了联合补肾法治疗痴呆优于单一使用多奈哌齐的治疗效果[32]。

3.2 痰、瘀是脑小血管病的主要病理 久病成瘀,怪病皆由痰作祟,痰、瘀是脑小血管病的主要病理因素,是脑小血管病由早期肾虚向脑小血管形成器质性损伤过渡的必要因素。早期肾虚未得到纠正与调理是后期脑小血管病痰瘀等病理因素形成的基础。

肾中精气主宰一身蒸腾气化,促进全身气血津液代谢,若肾精亏虚,则气化失司,气血津液代谢障碍,痰为津停、津凝而成,痰源于津,是津的病理状态;瘀为血停、血凝而不流形成,瘀源于血,瘀为血的病理状态[33]。肾阴虚日久,则阴虚火旺,虚火上炎,煎熬津液,炼液为痰;阴虚血少,血受热煎熬成块,使瘀血生,因此肾阴亏虚也会产生痰、瘀等病理产物;若肾阳不足,则阳虚水泛成痰;且肾阳不足脉道失于温煦,使血行迟缓甚则凝而不流而成瘀,因此肾阳不足亦会产生痰、瘀等病理产物[34]。因此,脑络病由早期肾虚向中晚期进展的过程中,痰瘀的形成是肾虚进展的结果。明代医家张介宾认为：肾家之痰,属火不制水,阳不胜阴;或火盛灼津,精不守舍,津液枯涸,金水相残而成。《时方歌括》记载：“痰之本无不在肾”。《黄帝内经·灵枢·营卫生会篇》记载：“老者之气血衰,其肌肉枯,气道涩。”古人多角度论述了肾虚与痰、瘀生成的关系。痰瘀均属阴邪,属于有形实邪,痰瘀既成,必定痰瘀互结,阻滞气机。唐容川《血证论》认为：“血积既久,亦能化为痰水。”说明痰与瘀可相互影响、相互转化,痰浊、瘀血同源共生,互为因果。痰、瘀随着气机的升降流行全身,脑小血管属于络脉,络脉结构细小其气血流行缓慢,正气相对经脉不足,易受邪而发病[35],另一方面肾虚亦导致脑髓不充,脑窍亏虚,虚则受邪,痰瘀互结阻于脑络。

脑小血管病早期的眩晕、头痛等症状由肾虚不荣脑窍引起,补肾得法即可痊愈。若肾虚日久,生痰生瘀,则痰瘀互结壅滞脑络,因此痰瘀互结这一病机时期是脑小血管病进展的关键时期,此期邪去则病安,邪进则病情进一步发展到毒损脑络的病机阶段,导致脑小血管与实质破坏,产生急性起病、慢性进展的脑小血管病。

3.3 毒损脑络 毒损脑络最终导致脑小血管器质性病变,是脑小血管病加重和转变的关键环节。痰瘀的病理因素形成后,若未及时补肾化浊、祛瘀通络,使病理产物继续滞于脑络,此时痰瘀交织,易入难出,久则酿毒,毒成则损伤脑络,脑小血管病形成。《金匮要略·心典》云：“毒,邪气蕴结不解之谓”。吴又可提出五死之一的“毒秽闭窍”,邪之甚者为毒,解释了痰瘀互结、蕴久酿毒过程中毒的产生源于痰瘀有形实邪缠绵不解[36],酝酿日久使邪气更深,正气更虚而终成毒邪,进而损伤脑络,是病理因素累积到一定程度,量变产生质变,形成毒的新致病特征[37]。痰瘀胶着不分,阻碍气、血、津、液运行输布,若此时无化热化火之象,为浊毒而属阴邪;若痰瘀久蕴化热化火,则转化为火毒而属阳邪,毒的病性发生了寒热的转化[38]。

痰瘀蕴热后化火发为火热毒邪,耗血动血,其性属阳,易伤阴络,则出现血证,火毒内动,邪气亢进,邪盛正虚,病程短暂快速发展,即形成急性期中风、类中风的表现。痰瘀腐化浊毒,其性属阴,重浊黏滞,缠绵不解,病程缓慢,浊毒损伤脑络,脑主精神活动、感觉运动,主宰生命活动的功能失调。表现为知动失司,神机失用,即形成慢性期郁证、痴呆。

痰瘀酿毒,毒成则损伤脑络,毒的阴阳、寒热属性因体质或其他原因分为阳毒与阴毒形成脑小血管病中的各种具体病证,如火毒引发的急性期中风、类中风,浊毒引发的慢性期郁证、痴呆等。虽然两者的临床表现与形成的脑小血管病病名不同,但毒邪损伤脑络破坏了脑络正常的形态结构与生理功能是两者共有的结局。

4 小 结

综上所述,脑小血管病病机为肾虚-痰瘀互结-毒损脑络,其病机过程为由轻到重,由功能性改变到器质性改变,最后急性、慢性进展到虚实夹杂,形神共病的结局。脑小血管病形成早中晚期的病理机制在中医肾虚-痰瘀互结-毒损脑络病机的解释下得以阐明,且脑小血管病初始在于肾的亏虚,继而肾虚生痰生瘀,痰瘀互结,壅滞脑络,蕴久化毒,毒损脑络,病位在脑,主要病理因素为痰、瘀,病性为本虚标实,同时痰瘀胶结不分,缠绵难愈本就难解,加之其壅滞脑络,络脉细小,位于巅顶,药物难以到达,由此形成了脑小血管病急性起病、或虚实结合,病势缠绵,慢性进展的特点。因此今后应加强对肾虚-痰瘀互结-毒损脑络病机各阶段更多方药的研究。