沙库巴曲缬沙坦改善癌症治疗相关心功能障碍的研究进展

李文燕,陈 明

癌症发病率呈逐年增加趋势,由于早期发现和治疗的进步,癌症幸存者数量随之增加,尽管癌症治疗已取得了较大进展,但心脏毒性中癌症治疗相关心功能障碍(cancer therapy-related cardiac dysfunction,CTRCD)是化疗副作用严重与结局不良的副作用之一。CTRCD是一个逐渐发展的并发症,相较于其他类型的心肌病,CTRCD病人预后较差[1-2]。传统抗肿瘤药物(如蒽环类药物)和靶向治疗药物(如曲妥珠单抗)均可引起心脏毒性。蒽环类药物心脏毒性发生率较高,并呈时间依赖性和剂量依赖性,使用时间越长、累积剂量越多,心脏毒性越严重,可直接影响病人心肌组织,造成不可逆、永久性的心肌损伤[3-6]。按照心力衰竭实践指南标准治疗CTCRD可获得较好的预后,病人死亡风险与非缺血性扩张型心肌病相近。这些证据表明CTRCD病人应采用与其他非缺血性扩张型心肌病相似的药物治疗[7]。综述近年来沙库巴曲缬沙坦改善CTRCD的相关临床研究进展。

1 沙库巴曲缬沙坦治疗心血管疾病的临床应用及作用机制

沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭可同时抑制血管紧张素和脑啡肽酶,与单独抑制肾血管紧张素系统相比,促进神经激素正常化的作用更强[8]。一项长达5年、双盲的前瞻性比较研究(PARADIGM-HF)比较了血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素转换酶抑制剂对心力衰竭全球发病率和死亡率的影响,该研究纳入了8 399例慢性射血分数降低心力衰竭(HFrEF)病人,结果显示,接受沙库巴曲缬沙坦治疗组病人较接受依那普利治疗组心血管死亡的风险降低了20%,且寿命延长了1～2年,同时降低了猝死风险,在2个治疗组中肾素-血管紧张素系统均得到抑制,且与脑啡肽酶抑制作用有关[9]。Wang等[10]分析显示,与接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)治疗的病人相比,接受沙库巴曲缬沙坦治疗的病人左室射血分数(LVEF)得到改善,同时表现为可逆转的心脏重构。尽早接受沙库巴曲缬沙坦治疗,并持续至少3个月,病人获益更多。相较于传统的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂,沙库巴曲缬沙坦不但可降低HFrEF病人心力衰竭住院率和病死率,而且可能减轻射血分数中间值和射血分数保留的心力衰竭病人心力衰竭症状、降低住院率和血清肌酐水平[11-13]。心肌梗死模型研究表明,与单独抑制RAAS相比,沙库巴曲缬沙坦可提供额外的心脏保护作用[14-15]。

2 沙库巴曲缬沙坦在改善CTRCD预后中的应用

近年来,沙库巴曲缬沙坦改善CTRCD病人预后研究也取得了一些进展。Camilli等[16]研究显示,沙库巴曲缬沙坦可能是治疗肿瘤病人心脏毒性中的另一种药物。尽管现有的沙库巴曲缬沙坦治疗CTRCD证据多为关病例报告或观察性研究,但已基本显示了沙库巴曲缬沙坦药理策略的良好作用。

2.1 沙库巴曲缬沙坦改善蒽环类药物所致CTRCD的疗效观察与作用机制

2.1.1 沙库巴曲缬沙坦改善蒽环类药物所致CTRCD动物的疗效观察 蒽环类是乳腺癌一线化疗方案的主要类型药物。对胃癌和乳腺癌的晚期治疗,蒽环类化疗药具有重要作用,主要药物包括阿霉素、多柔比星、吡柔比星等。在高剂量阿霉素诱导小鼠的心肌损害动物模型研究中,沙库巴曲缬沙坦可减轻扩张型心肌病和高剂量阿霉素小鼠的细胞毒性[17]。Boutagy等[18]在阿霉素诱导心脏毒性的实验性啮齿动物模型研究中,应用心脏超声心动图检查和99mTc-RP805评估心肌基质金属蛋白酶(MMP)活性,结果显示,沙库巴曲缬沙坦治疗维持了较好的LVEF,同时仅有轻度心肌毒性,而MMP活性无显著变化。另一方面,单独缬沙坦治疗只在细胞水平上减弱阿霉素诱导的心肌毒性和纤维化,但不能维持LVEF和抑制心肌MMP的活化。上述研究表明,使用沙库巴曲缬沙坦保护LVEF的机制可能与降低心肌MMP活性有关,而逆转心脏重构的作用可能依赖脑啡肽酶抑制剂促进修复的过程。与缬沙坦相比,沙库巴曲缬沙坦对左室重构和功能障碍提供了强大的保护作用。Sheppard等[19]对蒽环类诱导的心肌病病人在传统循证心力衰竭药物治疗的次优反应后应用沙库巴曲缬沙坦治疗,病人均表现出一定程度的心功能恢复和N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平正常化。Martín-García等[20]连续纳入10例蒽环类药物诱导的心肌病癌症病人,在使用沙库巴曲缬沙坦治疗前及治疗后3个月接受了综合多参数心脏磁共振(CMR),以评估癌症治疗相关的心肌病病人LVEF、心肌逆转重构参数,结果显示,左室容积的逆重构、LVEF的改善和NT-proBNP水平的降低一致。推测沙库巴曲缬沙坦可能是抑制癌症治疗性心脏毒性和LVEF降低的癌症幸存者肾血管紧张素系统的首选方法。闫竹梅等[21]使用包括阿奇霉素在内的化疗方案治疗后心肌损害病人70例,随机分为观察组和对照组,对照组采用常规治疗,观察组在常规治疗基础上加用沙库巴曲缬沙坦口服,持续治疗3个月,结果显示,沙库巴曲缬沙坦可显著提高堪萨斯城心肌病病人生活质量量表得分,改善心肌校正的背向散射积分均值、背向散射积分周期变异率和后间隔基底段收缩期峰值应变率峰值,降低血清抗心肌肌钙蛋白I自身抗体、可溶性信号素4D和miR-34a-5p水平等,与超声结果存在一定相关性。尽管相关研究中病例样本量有限,但结果提示沙库巴曲缬沙坦治疗可有效改善蒽环类药物所致心肌损害病人的心功能。Canale等[22]对4例化疗相关的严重心功能降低的急性心力衰竭病人进行了研究,结果显示,沙库巴曲缬沙坦可减轻蒽环类药物相关的心脏毒性,再次证明了在CTRCD治疗中早期使用沙库巴曲缬沙坦在LVEF恢复中的积极作用。

2.1.2 沙库巴曲缬沙坦改善蒽环类药物所致CTRCD动物的作用机制 沙库巴曲缬沙坦在改善CTRCD病人的运动耐量、心脏逆重构、提高LVEF等方面的机制可能与其心肌保护作用有关系。Boutagy等[18]研究表明,使用沙库巴曲缬沙坦保存LVEF部分是由于降低了心肌MMP活性。对临床使用包括阿奇霉素化疗方案治疗后有心肌损害的70例病人研究结果提示,心肌的保护作用可能与血清cTnIAAb和sSema4D降低、miR-34a-5p表达抑制、左心室重构改善有关[21]。沙库巴曲缬沙坦对蒽环类药物诱导的严重心功能降低的急性心力衰竭病人治疗研究及大剂量的蒽环类药物诱导的啮齿动物研究显示,沙库巴曲缬沙坦对蒽环类药物所致相关心脏毒性治疗的有效保护和心脏逆重构效应可能依赖于脑啡肽酶抑制剂促进修复过程。脑啡肽酶是一种中性内肽酶,可影响多条与蒽环类诱导的心脏毒性相关的生物信号通路,从而改变脑啡肽酶表达[18,22]。

2.2 沙库巴曲缬沙坦改善曲妥珠单抗所致CTRCD病人的临床观察 魏云杰等[23]分析了曲妥珠单抗所致心力衰竭的乳腺癌62例病人,分为常规治疗组及沙库巴曲缬沙坦组,持续治疗2个月后,与常规治疗组比较,沙库巴曲缬沙坦组可提高LVEF,改善6 min步行距离,降低NT-proBNP;沙库巴曲缬沙坦组改善平均心率、P-R间期、QRS宽度、室上性期前收缩次数、室性期前收缩次数方面优于常规治疗组,结果表明,沙库巴曲缬沙坦可明显改善乳腺癌病人曲妥珠单抗所致心力衰竭症状,提高心功能,减少心律失常发生。

2.3 沙库巴曲缬沙坦改善多种药物联合抗癌症治疗CTRCD病人的回顾性研究 对癌症病人进行的一项回顾性研究共纳入因癌症治疗导致HFrEF的67例接受沙库巴曲缬沙坦治疗的病人,所有病人均接受多种抗肿瘤药物的联合治疗,部分病人同时接受了胸部放疗,结果表明,无论沙库巴曲缬沙坦的剂量,均可显著提高CTRCD病人LVEF,减小左心室容积,降低NT-proBNP水平,且纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级与运动耐量均有改善,证实了沙库巴曲缬沙坦可改善肿瘤病人超声心动图的功能和结构参数、NT-proBNP水平及症状等;该研究预期沙库巴曲缬沙坦有助于优化CTRCD管理[24]。另一项回顾性研究中报道了蒽环类诱导的心肌病病人,使用沙库巴曲缬沙坦治疗后病人表现出一定程度的心功能恢复和NT-proBNP水平正常化[19]。

2.4 沙库巴曲缬沙坦在难治性CTRCD病人中的应用 难治性CTRCD是指心力衰竭症状持续存在,且对传统抗心力衰竭药物等各种治疗反应较差,是心力衰竭的终末期。有研究纳入了635例乳腺癌病人,随访所有病人的超声心动图和NT-proBNP,使用传统抗心力衰竭药物治疗,治疗后仍有心力衰竭症状的难治性心力衰竭病人28例,使用沙库巴曲缬沙坦替代依那普利或缬沙坦治疗,中位随访时间为20个月,难治性心力衰竭病人中12例(42.85%)采用100 mg剂量,16例(57.15%)采用200 mg剂量,均无死亡报告,心功能得到明显改善,LVEF增加;左室舒张末期内径、舒张功能、6 min步行距离和二尖瓣反流明显改善[25]。Duraes等[26]研究显示,沙库巴曲缬沙坦对改善难治性CTRCD病人的左心室功能是安全和有益的。上述研究进一步说明沙库巴曲缬沙坦可能是难治性CTRCD病人的优选治疗药物。

2.5 沙库巴曲缬沙坦治疗CTRCD病人的耐受作用 沙库巴曲缬沙坦在CTRCD应用时表现出较小的副反应与良好的耐受性。Frey等[27]对接受沙库巴曲缬沙坦治疗的多种肿瘤心力衰竭病人进行了研究,有组织学证实的癌症包括乳腺癌(23.8%)、结直肠癌(14.3%)、非霍奇金淋巴瘤(14.3%)、骨肉瘤(9.5%)、肾细胞癌(9.5%),肺癌、霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、多发骨髓瘤、急性白血病和骨髓异常增生各1例;其中76.2%的病人进行过手术,52.4%的病人接受过抗肿瘤治疗,42.9%的病人接受了放射治疗,中位随访时间为12个月,结果显示,沙库巴曲缬沙坦耐受性高达85.7%,仅3例(2例头晕和1例瘙痒)停用沙库巴曲缬沙坦,且沙库巴曲缬沙坦可改善NYHA心功能分级,提高LVEF,降低NT-proBNP,但肌酐无显著变化。Martín-García等[20,24]研究结果显示,沙库巴曲缬沙坦可改善癌症病人和化疗性心肌病病人心脏功能和结构,耐受性良好,且耐受性显著高于PARADIGM-HF观察的比例。蒽环类诱导的难治性心肌病病人中,沙库巴曲缬沙坦治疗后不仅改善了心功能,而且耐受性良好,副作用小,观察期间无病人因心力衰竭需要住院或额外的临床干预,同时沙库巴曲缬沙坦治疗组基础和随访血清肌酐或血钾水平之间差异无统计学意义[19,25]。

3 小结与展望

目前,CTRCD发病率呈逐年升高趋势,严重影响癌症病人的治疗和预后,是临床迫切需要解决的问题。尽管沙库巴曲缬沙坦预防或治疗CTRCD的证据主要来自观察研究(队列、病例对照、横断面和病例报告等),但较为一致的结果为沙库巴曲缬沙坦在临床的大量推广应用提供了良好的治疗前景。PRADA Ⅱ研究[28](注册号：NCT03760588)是一项正在进行的随机、安慰剂对照、双盲、多中心的临床试验,目的是评估沙库巴曲缬沙坦是否可预防蒽环类药物联合或不联合曲妥珠单抗治疗的早期乳腺癌病人CTRCD,研究对象包括挪威4所大学医院的乳腺癌病人,将病人1∶1随机给予沙库巴曲缬沙坦或安慰剂治疗,沙库巴曲缬沙坦目标剂量为97 mg或103 mg,每日2次,病人在基线时、蒽环类药物治疗结束时和入组后18个月进行CMR、超声心动图、循环心血管生物标志物和心功能测定;PRADA Ⅱ试验的主要研究终点是基线至18个月时使用CMR评估的LVEF变化,次要研究终点包括使用CMR和超声心动图检测左室整体纵向应变功能变化和循环心脏肌钙蛋白浓度改变,该研究可为沙库巴曲缬沙坦作为预防和治疗CTRCD的一线药物提供真实世界的临床依据。