儿童肺炎支原体肺炎Th1/Th2细胞因子变化特征及其相关免疫机制的研究进展

刘洋 综述 崔玉霞 审校

(1.贵州医科大学临床医学院,贵州 贵阳 550004;2.贵州省人民医院儿科,贵州 贵阳 550002)

儿童肺炎支原体肺炎是一种呼吸系统感染性疾病,其涉及了许多复杂的免疫机制,T细胞介导的免疫反应在儿童肺炎支原体肺炎的发生、发展过程中发挥重要作用。Th1/Th2细胞因子参与肺炎支原体感染并诱导炎症反应,T细胞的过度免疫反应所产生的炎症介质可导致肺组织的损伤。对于过度免疫反应的治疗上,早期利用免疫调节剂皮质醇和免疫球蛋白的干预措施已被证明有利于减轻患儿肺损伤。然而,免疫相关治疗的最佳时间和方案仍不确切,探索可靠的免疫相关预测因子不仅有助于早期识别儿童肺炎支原体肺炎,而且还可以为早期干预治疗时机提供有力帮助,最终达到改善患儿预后的目的。因此,阐明儿童肺炎支原体肺炎Th1/Th2细胞因子变化特征及其相关免疫机制具有其重要的临床研究意义。本文以小儿支原体肺炎作为出发点,重点围绕Th1/Th2细胞因子及其相关免疫进展做一全面的综述,以期为小儿支原体肺炎的精准治疗提供参考。

1 儿童肺炎支原体肺炎发病特征

肺炎支原体是社区获得性肺炎的主要病原体,可导致急性上呼吸道和下呼吸道炎症以及肺外综合征。肺炎支原体主要通过空气传播,其引起的临床症状在大多数情况下是非特异性的,表现为发热、头晕、咳嗽[1],但部分可能最终发展为重症肺炎甚至是难治性肺炎,可伴有闭塞性细支气管炎、支气管扩张、胸腔积液、多器官功能障碍等严重并发症,在婴儿和老年人中由肺炎支原体引起的难治性肺炎可能会危及生命。调查发现肺炎支原体是5岁以上社区获得性肺炎住院儿童中最常检出的病原体[2],我国肺炎支原体肺炎住院的儿童占所有社区获得性肺炎患儿的19.16%[3]。在治疗上,临床普遍使用大环内酯类抗生素治疗儿童肺炎支原体肺炎,但获得性大环内酯类耐药使得治疗趋向于复杂化,耐大环内酯类肺炎支原体可导致难治性肺炎的发生[4]。值得重点关注的是肺炎支原体与其他病原体的合并感染在社区获得性肺炎患儿中并不罕见,常见合并感染的病原体包括病毒(人博卡病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒等)或细菌(肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌等),病毒和细菌的共同感染会导致患儿的症状和住院时间延长,甚至会出现严重的并发症[5]。

2 Th1/Th2细胞因子在肺炎支原体感染后的变化特征

细胞因子是由活化的淋巴细胞、巨噬细胞和某些其他细胞分泌的一组小信号分子,是体液和细胞介导的免疫应答的重要组成部分,通过结合靶细胞膜上的特异性受体发挥其生物学效应。细胞因子在宿主对细菌或病毒感染以及其他有害物质的防御中提供关键作用,它们通过招募和激活蛋白来启动和放大炎症和其他免疫反应。辅助型T细胞1(Th1)与辅助型T细胞2(Th2)均为CD4+T细胞的亚型,分别分泌各自的细胞因子。在感染过程中,包括肿瘤坏死因子 (TNF)、白细胞介素-1 (IL-1)、干扰素-γ(IFN-γ)和趋化因子在内的炎性细胞因子的产生参与抗感染的先天免疫反应[6]。Th1/Th2细胞因子是体液和细胞介导的免疫应答的重要组成部分,通过结合靶细胞膜上的特异性受体,通过招募和激活来启动和放大炎症反应和其他免疫反应[7]。Q.Ye等[8]研究表明,在儿童肺炎支原体肺炎急性期,多种免疫细胞的表达上调,并进一步诱发机体出现免疫炎症反应,患儿外周血象中,CD4+T细胞计数细胞明显增加,CD4+/CD8+T比值增高,使得肺部炎症加重,且严重感染患者的这些变化更为显著。患儿的Th1/Th2细胞因子谱与胸片表现存在显着相关性,胸片示节段性或大叶性支原体肺炎的患儿包括TNF、IL-1和IFN-γ显著高于胸片显示单纯支气管肺炎的患儿,细胞因子增高比例随胸片表现的严重程度增加而增加[9]。

2.1Th1细胞因子 Th1细胞可分泌产生白细胞介素-2(IL-2)和IFN-γ,TNF和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等Th1细胞因子,诱发迟发型超敏反应和激活细胞毒性T淋巴细胞[10]。研究[11]发现在支原体肺炎BALB/C小鼠模型IL-2和TNF-α的表达显著增加,另外在其支气管肺泡灌洗液中也可检测到IL-2水平升高。IFN-γ作为一种促炎细胞因子,可增加天然免疫细胞的toll样受体的表达、促进免疫球蛋白IgG的转换,增加主要组织相容性基因复合物(MHC)I类(MHC-I)和II类(MHC-II)抗原的呈递,诱导趋化因子分泌、巨噬细胞活化和增强其吞噬功能[12-13]。儿童感染肺炎支原体肺炎急性期出现CD4 + T细胞增加和血清IFN-γ水平增高[14],其表达水平甚至可作为早期应用糖皮质激素治疗小儿重症肺炎支原体肺炎的预测因子[15]。研究发现患儿感染肺炎支原体后GM-CSF的水平升高,且GM-CSF水平高的儿童发热持续时间较长,可作为小儿支原体肺炎住院儿童的预测因子或生物标志物[16]。Th1细胞因子通过激活巨噬细胞、自然杀伤细胞、CD4+T细胞等清除病原体,在机体防御中起到重要作用,但是过度激活的Th1细胞因子产生的免疫学效应可加重炎症反应最终导致机体损伤。

2.2Th2细胞因子 Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,在宿主防御病原体感染以及参与过敏和特应性疾病中发挥作用,且比Th1细胞因子更高效地辅助B细胞活化。Th2细胞因子主要参与机体的体液免疫,通过刺激B细胞大量增殖同时产生IgG和IgE来产生免疫应答。IL-4在适应性免疫中发挥着关键作用,促进浆细胞分化并诱导抗体类别转换为IgG和IgE,另外在先天性免疫中,IL-4可促进干细胞分化为树突状细胞并促进其成熟[17]。M.Hardy等[18]研究发现,BALB/C小鼠在肺炎支原体接种后18个月左右,IL-4有升高的趋势,相同的趋势在IQI/Jic无菌鼠中也可显现。在血清细胞因子的多变量逻辑回归模型中,中度升高的IL-6、IL-10和IFN-γ的特定细胞因子模式在儿童肺炎支原体肺炎中显现,对比其他病原体感染的社区获得性肺炎患者,特定细胞因子模式对肺炎支原体肺炎的发生发展有更高预测价值,尤其是白细胞计数和PCT值正常的患儿[19]。IL-10可抑制抗原呈递细胞释放趋化因子和促炎细胞因子来限制抗原呈递细胞功能,此外还可以直接抑制T细胞增殖和细胞因子产生以限制炎症。Y.C.Lee等[20]通过定性和半定量PCR介导的mRNA扩增实验,在体内测定感染肺炎支原体的BALB/C小鼠肺和脾脏中的细胞因子基因表达,发现IL-10在BALB/C小鼠的肺或脾脏中的原发性和继发性肺炎支原体感染的急性期均被诱导,IL-2mRNA表达迅速下降并且在24小时后不再可检测到,而IL-10mRN水平在同一时期急剧上升。

2.3Th1/Th2细胞因子失衡 当Th1细胞和Th2细胞之间的平衡状态被打破后,极易造成人体细胞因子网络的动态平衡被破坏,进而引起许多疾病的产生和发展。肺炎支原体粘附在呼吸道纤毛上皮细胞并且诱导细胞因子的产生、淋巴细胞等免疫细胞的募集,易导致Th2细胞产生占优势且产生过多的IL4,同时Th2细胞产生的IL-4可以阻断Th1细胞产生的细胞因子,IL-4受体信号促进IgE生成,诱发嗜碱性粒细胞和肥大细胞上的IgE交联继而促发细胞脱颗粒和活性物质的释放,最终使得Th1/Th2细胞因子失衡和机体免疫调控失衡[8]。研究[21]发现在肺炎支原体感染后,以Th1细胞为主的大鼠表现出纤维支气管淋巴细胞的聚集,而以Th2为主的大鼠表现出肺泡间充质细胞的增生,表明辅助T淋巴细胞亚群的失衡与肺损伤的类型有关。因此通过监测Th1 /Th2细胞因子在儿童肺炎支原体肺炎不同阶段中的变化,通过相关细胞因子表达水平评估患儿病情,具有一定的潜在临床价值。

3 总结与展望

肺炎支原体感染后Th1/Th2细胞功能失衡是儿童肺炎支原体肺炎的重要免疫机制。作为炎症过程的一部分,Th前体细胞可分化为Th1或Th2效应细胞,Th1细胞主要在细菌、病毒、支原体和衣原体等病原体感染后分化产生,而Th2细胞主要是抑制T细胞活化且介导体液免疫,极化的Th1和Th2细胞表现出不同的功能特性。Th1细胞过度活化容易产生超敏反应;而Th2细胞产生过多抑制Th1细胞时,机体易发生感染。在正常情况下机体中Th1细胞和Th2细胞处于相对平衡的状态,通过分泌的细胞因子间的相互影响、相互制约形成动态平衡,一旦失衡就可能发生免疫功能紊乱及疾病的发生。局部细胞因子的浓度、细胞受体与主要组织相容性复合体的亲和力的强弱、免疫活性激素、抗原的类型及浓度和抗原呈递细胞的类型等可影响Th细胞间的转换。Th1/Th2细胞因子驱动作为儿童肺炎支原体肺炎免疫相关机制的始动因素之一,其比例失衡与相关免疫反应过度激活和引起肺组织损伤密切相关,关于Th1/Th2细胞因子及其相关免疫机制在儿童肺炎支原体肺炎中的作用还需进一步探索研究。通过调节细胞因子实现改善肺炎支原体感染所诱发的炎症反应或许成为治疗儿童肺炎支原体肺炎的新策略,根据相关细胞因子变化规律评估病情严重程度、精准调节免疫失衡、改善患儿肺损伤,具有一定的临床意义。