肥胖对呼吸功能的影响及机制

高玉叶,徐 海,孙 妍

(1.山东第一医科大学,山东 济南 250021; 2.潍坊医学院临床医学院,山东 潍坊 261053; 3.山东第一医科大学附属省立医院 儿内科,山东 济南 250021)

随着生活水平的提高,人们生活方式发生改变,越来越多的人群存在肥胖问题。国外、国内肥胖的发生率越来越高,目前肥胖已经成为全球性问题。肥胖是一种能量不平衡的状态,是指机体内脂肪含量过多或分布异常,导致的一种慢性代谢性疾病,通过改变器官功能损害健康。国内对6～18岁儿童肥胖的标准定义为体质指数(body mass index, BMI)超过中国性别和年龄别BMI值参考标准[1]。2016年,在全球范围内,女孩肥胖患病率达到5.6%,男孩达到了7.8%,全世界约有0.5亿女孩和0.74亿男孩肥胖,成年肥胖女性达到3.9亿,成年肥胖男性达到2.81亿[2]。根据《中国超重/肥胖医学营养治疗指南(2021)》,截止2019年,我国成人超重/肥胖的发生率超过50%,在儿童和青少年中,6岁以下和6～17岁的人群超重/肥胖率分别达到10.4%和19.0%[3]。肥胖可以引起糖尿病、脑卒中、冠状动脉疾病、高血压、呼吸系统疾病、骨关节炎和胆结石等多器官功能损伤,加深了解并积极防治肥胖及并发症成为保障国家卫生健康的重要任务。

1 肥胖影响呼吸功能的研究意义

肥胖患病率逐渐上升,许多呼吸系统疾病的患病率、发病率也在增加。肥胖是哮喘、睡眠呼吸暂停综合征、慢性阻塞性肺疾病等多种疾病的重要诱因。严重肥胖还会引起肥胖低通气综合征(obesity hypoventilation syndrome, OHS),导致低氧血症和高碳酸血症,长期影响会导致呼吸衰竭、肺动脉高压、右心室肥厚以及右心功能不全等[4]。呼吸困难在肥胖人群中更为常见[5],相对于正常体重的人群来说,没有基础疾病的肥胖患者容易出现呼吸困难。肥胖对呼吸系统的影响需要进一步深入研究。

2 肥胖相关呼吸系统疾病

肥胖是多种呼吸系统疾病的诱因,随着BMI的升高,呼吸系统疾病的发生率也在增高。肥胖影响睡眠时的呼吸功能,从而导致睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnoea, OSA)。2～18岁的儿童和青少年睡眠呼吸暂停综合征的患病率在0.1%～13%之间[6]。 OSA是由呼吸暂停-低通气指数进行量化后,在睡眠中每小时发生呼吸暂停和低通气的次数,以上呼吸道狭窄为特征。OSA主要表现为反复发作的间歇性缺氧,导致多种并发症的发生,最主要的是高血压、心血管疾病[7],引起氧化应激,从而产生炎症反应。OSA引起的间歇性低氧血症同时伴有高碳酸血症时,会通过交感神经的激活,导致血压升高。

严重肥胖还会引起OHS,对呼吸功能产生影响,引起气道顺应性减低,导致机体发生低氧血症及高碳酸血症,从而累及全身各个系统。OHS是在缺乏神经肌肉、机械或代谢原因导致低通气的情况下,肥胖、睡眠呼吸紊乱和日间高碳酸血症共同作用而发生[8]。重度OHS伴有呼吸困难、面色紫绀、下肢水肿等临床表现,长期低氧血症和高碳酸血症会导致呼吸衰竭、肺动脉高压等严重疾病,随着病情加重会危及生命,26%～50% OHS 最终呼吸衰竭,3 年病死率高达12%～32%[4]。早期识别肥胖低通气并及时治疗可以改善预后。

许多研究都表明肥胖与哮喘之间存在联系。成年肥胖患者更容易导致哮喘,女性尤为明显,美国苗条女性和肥胖女性哮喘患病率分别为7.9%和14.6%[9]。台湾儿童健康研究数据显示,在风险因素(肥胖、体力活动、心肺健康、睡眠呼吸障碍和睡眠质量)中,肥胖与哮喘风险相关性最大[10]。同样有研究发现,脂肪增加预测年轻人哮喘的最敏感时期似乎是在青春期前[11]。孕期母亲的肥胖和体重增加会增加后代产生哮喘的风险。2014年全球哮喘防治创议将肥胖型哮喘单独分型, 定义为伴有肥胖的哮喘, 炎症反应以中性粒细胞浸润为主,喘息、气道阻塞、气道重建等症状更重,糖皮质激素治疗不敏感。

研究报道同样提示肥胖会加重肺部炎症。近期新型冠状病毒引起肺部严重炎症多有发生,肥胖与新冠肺炎病死率之间存在正相关[12]。有研究发现肥胖型哮喘较普通哮喘演变为严重哮喘的风险更高[13]。另外,儿童肥胖可加速免疫系统细胞发育、功能的负相改变,降低免疫系统对疫苗和病原体的反应[14],从而引起肥胖患者呼吸道炎症患病率增加。肥胖与未定潜能克隆造血高度相关,促炎状态可以增强未定潜能克隆造血进展为更显著的血液肿瘤[15]。肥胖会增加癌症的发病率,如子宫内膜癌、胃癌、肝癌、肾癌等均有相关报道。

3 肥胖对呼吸功能的影响

肥胖对呼吸系统的影响分为症状性呼吸困难和功能性肺功能改变。肥胖患者的呼吸模式发生了变化,从休息开始就表现出来:呼吸速度快,正常(非浅表)流量,分钟通气增加。有研究表明,在代谢正常人群中,肥胖本身会影响呼吸功能[16]。休息时的肥胖患者表现为快速浅呼吸,呼吸频率增加,对缺氧的通气反应性也在增加,肥胖患者的呼吸肌耗氧量更高。

肥胖可导致肺生理和力学的重大改变,从而对呼吸系统产生功能性影响。Park等[17]研究发现高脂肪增加与较低的肺功能相关,特别是中心性肥胖(也称腹型肥胖),对亚洲中年普通人群的肺功能有显著影响。中心性肥胖的特点是脂肪堆积在躯干部和腹部,内脏器官脂肪增加。纵隔和腹腔脂肪沉积降低呼吸系统的顺应性,改变呼吸方式,导致肺容积减小,与肥胖的严重程度成正比。胰岛素抵抗与第1秒用力呼气量(forced expiratory volume, FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity, FVC)较低有关,代谢综合征也与肥胖青少年FEV1 /FVC降低具有相关性[18]。

超重或肥胖的成年人出现限制性肺功能损伤, FEV1和FVC较低,FEV1/FVC比值正常,肺容量减少[19]。儿童期是肺组织快速生长和呼吸力学发生显著变化的时期[20-21],肥胖儿童FEV1/FVC降低,是由于肺部生长和气道大小之间的不对称造成的[22-23]。肥胖合并哮喘的儿童和青少年比正常体重的同龄人有更低的肺容量,包括功能剩余容量、呼气储备容量和剩余容量,表明肥胖的影响可能取决于肥胖的年龄、严重程度和持续时间。

肥胖对肺通气功能损害已经得到了广泛的认识,肺换气方面的影响尚不明确。在肺弥散功能方面,关于肥胖患者肺对一氧化碳扩散能力(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO)的研究结果存在矛盾。DLCO是CO转移系数和肺泡体积的乘积。Enache等[24]研究发现,通过参考方程调整肺泡体积的DLCO值,肥胖组与对照组之间的差异消失,提示低肺容量是肥胖患者DLCO降低和CO转移系数升高的主要原因。有研究发现肥胖患者的DLCO增加,慢性阻塞性肺疾病中肥胖患者的DLCO可能降低。

4 肥胖影响呼吸功能的可能机制

肥胖对呼吸功能的影响始于脂肪的临界分布。中心性肥胖(即脂肪分布在胸部、腹部和内脏器官)比外周性肥胖(即脂肪分布在臀部、大腿、手臂和腿部的皮下组织)对肺功能的影响更直接[25]。中心性肥胖对肺功能的主要影响取决于腹容量的增加和胸内脂肪的存在,这些脂肪促进了膈肌的位移,减少了肺容量,特别是功能剩余容量和呼气储备容量,由此也证实了肥胖对肺功能的影响具有明显的机械效应。

值得关注的是,肥胖会引发全身炎症,有证据证明与肺功能下降有关。在健康队列中,较高的C反应蛋白和白细胞介素6(IL-6)与较低的FEV1和FVC相关。肥胖和相关慢性炎症被认为会导致胰岛素抵抗,C反应蛋白和IL-6较高是胰岛素抵抗的危险因素。McNeill等[26]研究发现通过C反应蛋白和IL-6水平确定的全身炎症,以及通过胰岛素抵抗的稳态模型评估测量的胰岛素抵抗,与主要以限制性生理学为标志的肺功能障碍有关,包括FEV1、FVC和DLCO降低,FEV1/FVC保持不变。

肥胖会干扰免疫系统对病原体的反应,其机制包括淋巴组织的完整性、白细胞的发育和功能、补体系统激活以及先天和适应性免疫反应的协调。有证据表明,Nod样受体蛋白3炎性小体作为参与炎症的多聚体蛋白,对包括脂肪组织和肺脏在内的多器官产生多重有害影响[27]。饱和脂肪酸可诱导Nod样受体蛋白3的合成和活化,激活促炎因子IL-1和IL-18。而脂肪组织中的脂肪细胞会产生脂肪因子如瘦素和趋化因子IL-8,从而招募中性粒细胞聚集,进一步促进炎症。干扰素基因刺激物(stimulator of interferon genes, STING)参与肺部疾病(如肺损伤、肺部感染和肺纤维化)的炎症反应。与正常体重患者相比,肥胖患者在人CD68肺巨噬细胞中的STING水平增加,抑制STING可降低肥胖小鼠的炎性细胞因子水平并减轻了肺组织病理改变[28]。在肥胖小鼠的肺组织中,STING和促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子α,IL-6和干扰素β)水平显著增加[28]。

肥胖存在慢性炎症状态[29-30]。脂肪组织,以前被认为是一个被动的存储器官,现在越来越多地被认为是一个在能量稳态中起积极作用的大型内分泌器官。脂肪组织的内分泌功能取决于其分泌激素、因子和称为“脂肪因子”的蛋白质信号的能力,这些蛋白质信号负责代谢和促炎作用。在肥胖患者中,脂肪组织的功能障碍导致促炎脂肪因子的释放增加。研究表明内脏脂肪量的增加与代谢综合征有关,而代谢综合征与青少年和成人的肺功能受损有关[31],对呼吸系统功能产生重要影响。肥胖对呼吸系统影响机制的深入研究,有望能为肥胖的器官损害提供治疗靶点。

5 肥胖影响呼吸功能的治疗对策

肥胖对呼吸功能存在明显损害性影响,防治肥胖对于改善呼吸功能具有重要意义。儿童肥胖是一个多因素的疾病,主要可控风险因素是饮食摄入失衡、久坐行为和缺少体育活动。肥胖的防治需要系统并规范的治疗,通过营养、运动、行为、药物、手术,以及心理支持等方式进行多学科规范化的防治。需要制定与BMI、年龄和性别相关的中度或更大的能量限制的临床方案,以指导儿童和青少年肥胖和严重肥胖的针对性管理。生活方式改变疗法,包括饮食和身体活动的改变,支持行为改变策略,是儿童肥胖治疗的基石。结合体育活动、营养和行为改变的干预措施是预防和减少儿童超重和肥胖的最有效方法[32]。成功完成生活方式改变,被证明可以改善血脂异常、高血压状况、血糖控制、胰岛素敏感性、功能活动能力、运动耐受性和生活质量。体重控制后,皮下脂肪减少在改善呼吸功能方面起着重要作用,并提高生活质量,效果欠佳者,可考虑药物与手术治疗。Umemura等[33]报道,腹腔镜袖状胃切除术可以显著改善肥胖患者在休息、工作和剧烈运动等时的呼吸困难。胸部脂肪组织减少可降低对肺扩张和肺容量的影响。

总之,作为社会性健康问题,控制肥胖对于提高全民健康水平,防治呼吸系统等多器官并发症具有重要意义。肥胖对呼吸功能的影响机械效应研究相对较多,炎症反应以及胰岛素抵抗等代谢因素也发挥一定作用。本文通过关注肥胖对呼吸功能的影响及机制,强调了体重控制的重要性,亦对改善肥胖状态下呼吸功能提供了潜在靶点。