代谢相关脂肪性肝病靶向药物治疗进展

宗廷妮,戴光荣,赵晓宇,李瑞风,柴聪敏

(延安大学附属医院 消化内科,陕西 延安 716000)

代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)以肝细胞内脂质积累过多为特点,且与许多疾病密切相关,如代谢综合征、慢性肾脏病、多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、肝外恶性肿瘤、骨质疏松症和认知障碍等。MAFLD可导致肝纤维化、肝硬化,并可能进展为肝细胞癌或肝功能衰竭,而心血管疾病是MAFLD患者死亡的常见原因之一[1]。随着肥胖和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的全球大流行,MAFLD患病率逐渐上升,已成为全球最常见的慢性肝脏疾病[2]。MAFLD不仅影响人类健康,还给医疗系统带来了巨大的经济负担。随着研究的逐步深入,MAFLD的靶向药物来越多,这些药物作用于不同的病理生理过程,如脂质代谢、胰岛素抵抗、葡萄糖稳态、氧化应激、炎症或纤维化[3]。本文通过对甲状腺激素受体-β(thyroid hormone receptor-β, THR-β)激动剂、成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factor,FGF) 类似物、脂肪酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)激动剂、法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)激动剂和双重趋化因子受体(chemokine receptor 2/5,CCR2/CCR5)拮抗剂等新型靶向药物进行综述,以期为MAFLD的最新药物治疗提供参考依据。

1 新型靶向药物

1.1THR-β激动剂

1.1.1resmetirom resmetirom是THR-β激动剂,THR-β可诱导脂肪酸摄取、氧化,胆汁酸合成和胆固醇代谢。在一项为期36周的2期临床试验中,与安慰剂相比,resmetirom(80 mg/d)改善了MAFLD患者的肝脏脂肪变性、肝酶、致动脉粥样硬化脂质和炎症、纤维化标志物,同时肝活检也显示患者病情有所好转[4]。另一项2期临床试验显示,resmetirom(80 mg/d或100 mg/d)显著改善了MAFLD患者的血脂、肝脏脂肪变性(磁共振成像/质子密度脂肪分数显示)、肝脏僵硬度(通过瞬时弹性成像评估)和N-末端Ⅲ型胶原前肽水平,且耐受性良好,很少发生严重不良事件[5]。Younossi等[6]研究进一步表明,resmetirom治疗36周后患者在健康相关生活质量方面也有所改善,包括身体功能、活力和精神健康等。目前NCT04197479、NCT04952199、NCT0390429等试验正在进行中,以进一步评估其有效性和安全性。

1.1.2TG68 在一项对照试验中,研究者分别给予高脂饮食诱导的MAFLD小鼠TG68[9.35 mg/(kg·d),疗程2周或2.8 mg/(kg·d),疗程3周]或等剂量resmetirom治疗发现,TG68可降低肝脏重量,改善肝脏脂肪变性、血清转氨酶和血清甘油三酯,且不会对肝外器官或组织造成明显的损害,与resmetirom疗效相当,有可能成为治疗MAFLD患者的候选药物[7]。Caddeo等[8]研究进一步提示,TG68具有抗肿瘤作用,可使二乙基亚硝胺诱导的癌前病变消退,而等剂量的resmetirom虽然减少了肝脏脂肪变性,但未发挥任何抗肿瘤作用。

1.2FGF类似物

1.2.1FGF19类似物 Aldafermin是FGF19类似物,可抑制胆汁酸合成并调节代谢。一项为期24周的随机、双盲、对照(对照组为安慰剂)研究发现,38%的接受Aldafermin(1 mg/d)治疗的MAFLD患者实现了纤维化改善(≥1期)且病情无恶化[9]。另一项对照研究(分组为0.3 mg/d、1.0 mg/d、3.0 mg/d Aldafermi组和安慰剂组)进一步表明,患者对Aldafermin通常耐受性良好,0.3 mg/d组(n=36)、1.0 mg/d组(n=34)、3.0 mg/d组(n=37)中分别有11例、5例、11例肝纤维化改善至少≥1期,但没有产生显著的剂量反应[10]。未来期待更大样本量的研究以进一步证实Aldafermin的有效性。

1.2.2FGF21类似物

1.2.2.1efruxifermin 有研究发现,每周持续皮下注射安慰剂或efruxifermin(28 mg、50 mg、70 mg)16周后提示,efruxifermin可显著降低MAFLD患者的肝脏脂肪和肝损伤标志物水平,改善了患者的糖脂代谢和肝纤维化,改善了高尿酸血症,并可减轻体重,其中55%(22/40)的患者肝纤维化改善≥1期,28%(11/40)的患者肝纤维化改善≥2期[11]。一项针对肝纤维化1-3期的MAFLD患者的2a期研究发现,efruxifermin(50 mg/w)安全且耐受性良好,改善了患者的肝损伤、纤维化、葡萄糖和脂质代谢标志物,在12例治疗16周后进行肝活检的患者中,4例(33%)实现了至少一个阶段的纤维化改善,3例(25%)实现了肝气球样变的消退[12]。目前NCT0539450,NCT04767529,NCT03976401等试验正在进行中,以进一步评估其有效性和安全性。

1.2.2.2Pegbelfermin 针对活检证实的1-3期纤维化的MAFLD患者进行的为期16周的2a期临床试验表明,Pegbelfermin(20 mg/w,10 mg/d)总体上耐受性良好,最常见的不良反应是胃肠道反应(腹泻和恶心),与接受安慰剂治疗的患者相比,接受Pegbelfermin治疗的患者肝脏脂肪显著减少,脂质状况、脂联素浓度、肝脏损伤和纤维化的生物标志物得到改善,且两种剂量疗效相似[13]。Brown等[14]进行的研究同时评估了肝活检和非侵入性纤维化指标,发现Pegbelfermin治疗24周显著改善了患者的纤维化评分、纤维化生物标志物、脂联素、肝脂肪含量。

1.3脂肪酶抑制剂

1.3.1乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)抑制剂 一项研究纳入了126例MALFD患者,随机接受Firsocostat高剂量20 mg/d(n=49)、低剂量5 mg/d(n=51)或安慰剂(n=26)治疗12周后发现,高剂量Firsocostat可以使MAFLD患者的肝脏脂肪含量显著减少,纤维化生物标志物显著降低,而低剂量Firsocostat与安慰剂的疗效差异无统计学意义,其不良反应为血清甘油三酯水平升高[15]。目前正在进行的2项第二阶段研究(NCT04399538, NCT0421031)提示,联合二甘油酰基转移酶2(diglyceride acyltransferase,DGAT2)抑制剂Ervogastat(300 mg/1次,2次/d)对ACC抑制剂引起的血清甘油三酯水平升高有所改善,联合给药有可能解决单独应用ACC抑制剂的一些局限性,但是需要更进一步研究以确定两种药物联合治疗伴有和不伴有肝纤维化的MAFLD患者的最佳剂量[16]。

1.3.2脂肪酸合成酶抑制剂 ASC40(TVB-2640)Syed-Abdul等[17]研究表明,TVB-2640治疗(疗程10 d)显著降低了代谢综合征患者肝脏新生脂肪的生成,肝脏新生脂肪生成的减少进一步降低了肝脏脂肪、肝脏损伤的生物标志物和胆固醇水平,而血脂浓度没有提高。有研究纳入了99例MAFLD患者,随机接受安慰剂、25 mg或50 mg(1次/d)TVB-2640治疗,治疗12周后发现,TVB-2640在MAFLD患者中以剂量依赖性方式显著降低肝脏脂肪并改善肝脏生化、炎症和纤维化生物标志物水平[18]。

1.3.3硬脂酰辅酶A去饱和酶1抑制剂 Aramchol是一种由花生四烯酸和胆汁酸合成的共轭物。Aramchol通过激活磷酸腺苷活化蛋白激酶和抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径来调节肝细胞代谢,进而激活脂肪酸β氧化和氧化磷酸化,抑制肝脏新生脂肪生成和糖异生,从而改善MAFLD患者的脂质代谢和葡萄糖代谢[19]。一项为期52周、对照(400 mg/d、600 mg/d和安慰剂)的2b期试验表明,Aramchol(600 mg/d)未达到主要终点(肝脏甘油三酯显著降低),但耐受性良好,能改善肝脏组织学和丙氨酸氨基转移酶、糖化血红蛋白水平[20]。3期ARMOR RCT正进一步评估300 mg/d Aramchol对活检证实的MAFLD患者的安全性和有效性(NCT04104321)。

1.3.4甘油三酯酰基转移酶抑制剂 ION224是一种配体结合的嵌合反义寡核苷酸,可抑制DGAT2的生物合成。一项纳入MAFLD合并T2DM患者的试验中,ION224降低了患者肝脏脂肪含量和纤维化生物标志物水平,且安全性良好,不会对肝脏功能、血脂或血糖状况产生不利影响[21]。目前2期试验(NCT04932512)正在进一步评估不同剂量ION224的安全性和有效性。

1.4PPAR激动剂 Saroglitazar 是一种PPAR激动剂,PPARα/γ参与调节肝脏、脂肪和肌肉组织中的葡萄糖和脂质代谢。Saroglitazar能有效改善高脂饮食诱导的MAFLD大鼠模型中的肝脏脂肪变性、纤维化和坏死性炎症[22]。某实验每天给予安慰剂或Saroglitazar(1 mg或2 mg或4 mg)持续16周, Saroglitazar(4 mg/d)显著改善了MAFLD患者的丙氨酸氨基转移酶、肝脏脂肪含量、胰岛素抵抗指数和血脂异常(甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇),但未进行肝纤维化评估[23]。Padole等[24]用无创检查评估了91例超重/肥胖MAFLD患者肝纤维化情况,3个月的Saroglitazar治疗能够改善患者的转氨酶,但不能改善肝脏硬度,除非伴有至少5%的体重减轻。后续可扩大样本量进一步评估Saroglitazar在MAFLD患者中的作用。

1.5FXR 激动剂

1.5.1奥贝胆酸(obycholic acid,OCA) Younossi等[25]的3期临床试验发现,OCA 25 mg/d治疗组中71例(23%)MAFLD患者纤维化改善(≥1期),且MAFLD没有恶化。最常见的不良事件是瘙痒。进一步评估OCA对MAFLD患者生活质量的影响发现,MAFLD的改善与多个健康相关生活质量领域的改善相对应,包括活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁等方面,通常轻度瘙痒发生在OCA治疗开始的早期,且不会随着时间的推移而恶化[26]。目前,OCA的有效性和安全性正在2项3期试验(NCT02548351、NCT03439254)中进一步评估。

1.5.2Cilofexor(GS-9674) 一项2期对照研究表明,Cilofexor持续治疗24周耐受性良好,可显著改善MAFLD患者的肝脂肪变性、肝脏生化和血清胆汁酸[27]。一项关于索马鲁肽单独使用以及与Cilofexor联合使用的对照研究表明,联合治疗患者体重减轻与索马鲁肽单药治疗患者相似(7%～10%),但联合治疗对肝脏脂肪变性、肝脏生化和纤维化有更大的改善,且在轻至中度纤维化患者中通常耐受性良好[28]。

1.5.3MET409 MET409是一种新型FXR激动剂,具有独特的非胆汁酸结构。一项为期12 w的对照研究表明,MET409降低了肝脏脂肪含量和肝酶水平,接受MET409治疗的MAFLD患者中,23.7%剂量为80 mg/d患者和6.8%剂量为50 mg/d患者低密度脂蛋白胆固醇升高,40%剂量为80 mg/d患者和16%剂量为50 mg/d患者出现瘙痒(轻至中度)。接受50 mg/d MET409治疗的患者表现出不同的瘙痒和低密度脂蛋白胆固醇水平,证明FXR激动剂的风险收益比可以通过结构优化得到改善[29]。目前NCT04702490研究正在进一步评估MET409单独使用或与恩格列净联合用于T2DM和MAFLD患者的有效性和安全性。

1.6CCR2/CCR5拮抗剂 一项随机、双盲、对照(Cenicriviroc 150 mg/d或安慰剂)2b期研究表明,Cenicriviroc治疗1年后,与安慰剂相比,20%实验组患者肝纤维化改善≥1期,且MAFLD没有恶化[30]。进一步延长治疗时间提示,Cenicriviroc耐受性良好,第2年的数据证实了第1年的抗纤维化结果。大多数在第1年实现纤维化改善的MAFLD患者在第2年仍保持纤维化改善状态,且对晚期纤维化的效果更好[31]。目前3期试验NCT03028740正在进行中以评估Cenicriviroc在MAFLD合并肝纤维化患者中的有效性和安全性。

2 小结

MAFLD的全球发病率和患病率均较高,与常见代谢性疾病密切相关,且大多数患者没有明显的临床症状。MAFLD可引起肝纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭,并导致各种全身并发症的出现,如T2DM、心血管疾病和慢性肾脏病,给人们的身心健康造成了巨大的影响。然而目前MAFLD的一线治疗主要是改变生活方式和运动锻炼,没有药物管理局批准的药物治疗。虽然THR-β激动剂、脂肪酶抑制剂、PPAR激动剂、FXR激动剂、CCR2/CCR5拮抗剂有可能成为MAFLD的靶点药物,但是还需要大量3期实验的进一步证明。MAFLD病理生理学是复杂和多因素的,随着分子机制研究的逐步深入,新的治疗策略可能涉及多靶点药物或多种药物联合治疗,MAFLD的药物治疗未来会成为研究中的重点。