轻度认知功能障碍与肝胆系统异常相关性研究进展

张丽娜，方彩霞，邢翰文，邢晓娟，范学锋，毛中圆，文喜艳

1.庆阳市人民医院神经内科，甘肃庆阳 745000；2.庆城县人民医院内科，甘肃庆城 745106

国内外关于轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI）的高危因素研究基本一致，主要包括不可控因素和可控因素，不可控如遗传基因不利突变、性别、年龄等，可控因素包括疾病、生活方式、环境因素等，关于MCI 可控疾病危险因素主要包括糖尿病、心脑血管病、内分泌疾病、创伤等。国外回顾性研究显示：65 岁及以上成年人的患病率为10%～20%，且随年龄增加，呈现男高于女的趋势，目前没有有效治疗药物[1]。国内一项近10年来原始研究的系统分析提示，中国MCI 的患病率呈现上升趋势[2]，一项纳入22 项原始研究的系统分析提示中国MCI 患病率受性别、年龄、文化程度的影响，东部低于西部[3]。国内暂无关于MCI 全国性的大数据流行病学报道，关于MCI 与胆系疾病相关性还没有系统的阐述，仅有零散的文献报道，本文就肝胆系统异常与MCI 相关性研究的文献进行综述。

1 MCI 与胆固醇相关性

胆固醇代谢稳态失调与认知功能障碍、阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）有关，胆固醇调节相关的遗传变异也与认知功能障碍和AD 风险相关，然而其机制依然不清。刘丽等[4]研究表明：血小板脂质筏内胆固醇水平的改变在MCI 的诊断中有一定的潜在价值，可能将成为MCI 和AD 病情评估和早期诊断的重要生物学标记物。李小玲[5]研究表明：首次发现胆固醇调节基因变异同时影响AD 和MCI-AD 的患病风险：在基因组水平，在1 项对照队列人群中识别和验证了两个与AD 和MCI-AD 风险共享的低频变异rs9340803A＞G、CZT/rsll7389184C＞T，这两个低频变异能降低基因的转录和表达，可能有病因学意义。刘佳等[6]研究表明：老年T2DM患者MCI 的发生可能与低密度脂蛋白胆固醇水平和增高的总胆固醇密切相关。胆汁酸（bile acid,BA）是人体肠道微生物群代谢产生的胆固醇代谢的最终产物，肠道微生物群影响AD 的病理特征，包括神经炎症和β-淀粉样蛋白沉积、脑脊液T-tua等[7]。1 项横断面研究结果提示血清LDL-C 水平的轻度升高与更好的视觉和执行力、语言、记忆力和延迟回忆能力相关，三酰甘油（triglyceride, TC）和高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）水平与低认知功能相关，尤其是在老年女性受试者中[8]。

2 MCI 与胆红素相关性

季梅等[9]研究表明：MCI 患者的认知功能障碍与胆红素水平下降有关，MCI 患者的教育年限、胆红素水平及体质指数影响其认知水平。陈奕奕等[10]研究表明：观察组的空腹血糖、尿酸水平、总胆红素（total bilirubin, TBIL）均低于对照组（P＜0.05）。胆红素积累可能导致短期或长期的神经发育障碍，这可能包括听觉、认知和运动处理的缺陷，但是胆红素导致的髓鞘损伤的存在和长期后遗症，主要发生在早产儿[11]；严重的新生儿高胆红素血症会引起核黄疸的临床综合征和较轻微的胆红素诱导的神经功能障碍综合征（bilirubin induced neurological dysfunction syndrome, BIND）。BIND 在新生儿期后临床表现为发育迟缓、认知障碍以及相关的行为和精神疾病[12]；使用多变量逻辑回归分析评估胆红素水平与严重深部脑白质病（deep brain leukoplakia disease, DWML）存在关联，而DWML 与发生认知功能受损和中风的风险因素有关[13]。基于以上资料，胆红素水平与不同人群认知功能受损存在关联性，而影响认知功能的哪些方面还不明确。

3 MCI 与胆道系统疾病相关性

研究显示：原发性胆源性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）患者的脑壳、丘脑、杏仁核和海马体以及额叶和顶叶区域之间的静止状态功能连接性（resting-state functional connectivity, rsFC）显著增加，大脑的运动和感觉区域的壳灰质和海马的rsFC 降低[14]。也有文献研究生命晚期阿尔兹海默病的老年人进食困难与胆囊炎之间的关系，显示胆汁淤积患者更倾向发生阿尔兹海默病[15]，也有关于熊去氧胆酸改善MCI 临床症状及可能作用机理的报道[16]。胆结石病（gall stone disease, GD）风险因素包括年龄增长、怀孕、缺乏体力活动、肥胖和代谢变化，GD 可导致患者营养不良，并进一步导致认知障碍，最终导致恶性循环，加重认知障碍[17]，GD 也是一种年龄相关性脑卒中后认知障碍的预测因子，尤其是对于年轻患者[18]。

4 MCI 与肝脏疾病

轻度肝性脑病（mild hepatic encephalopathy,MHE）患者的神经认知改变特别是涉及注意、警觉性、反应抑制和执行功能领域与肌肉减少有关[19]，接受了基于计算机的认知评估测试的27 例轻度HCV 肝炎的病毒血症患者和16 例清除HCV 的患者，HCV 感染组患者比HCV 清除组在更多认知任务上受损，尤其是注意力与记忆力方面；与认知未受损患者比较，受损患者其基底神经节和白质中胆碱/肌酸比值升高[20]；Gerber Y 等[21]的研究显示非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）与认知功能评分呈负相关关系，且二者负相关关系减弱基于心血管危险因素的调整。一项研究纳入59 例NAFLD 患者和53 名对照组进行了心理测量测试，评估不同的神经功能，MCI 患病率显著[22]；酒精性脂肪肝患者的典型特征就是认知功能受损，其认知功能受损受营养状况和饮食的影响[23]。

5 MCI 中医辨证与治法

认知功能障碍与中医理论“痰”关系密切。元·朱震亨在《丹溪心法·健忘》曰：“健忘，精神短少者多，亦有痰者”，张锡纯《医学衷中参西录》曰“痰火上泛，痰塞其心与脑相连窍络，则致心脑不通、神明昏乱”，《石室秘录》曰：“痰气最盛，呆气最深”；认知功能障碍中医辨证为胆郁痰扰证，以化痰理气、清热除烦为主，改良温胆汤为主治疗MCI[24]。顾亮亮[25]研究表明：益智温胆汤对老年轻度认知功能障碍的安全性较高，临床疗效显著，具有借鉴意义。曹旸等[26]研究表明：黄连温胆汤联合针刺用于治疗脑卒中后轻度认知功能障碍可显著改善患者生活质量，且临床疗效显著。张书[24]研究表明：益智温胆汤的作用机制可能是通过减少在MCI 进程中具有潜在神经毒性的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）和IL-1β 等炎性因子分泌，减少对神经细胞的损害，降低β 类淀粉蛋白Aβ1-42 的表达，从而延缓MCI 的发生发展。

6 MCI 与其他技术

MCI 除了与疾病相关外，现代康复技术、中医适宜性技术、非药物疗法在改善MCI 方面也发挥着作用。重庆医科大学研究的“竞技叠杯”，通过提高MCI 患者血清IGF-1 及IL-6 浓度水平而改善MCI 患者的情景记忆及日常生活能力[27]。多项研究基于计算机的认知训练对遗忘性MCI 有适宜益处，是增强其认知功能的有效方法[28]，可帮助医护人员对MCI 认知障碍患者进行有效的治疗和康复训练[29]。此外，中医针刺通过调整认知、记忆功能相关脑区的功能而发挥了双向调节和稳态作用，实现机体的再平衡而恢复患者认知、记忆等功能，但针刺治疗MCI 的中枢效应机制极其复杂，涉及多个功能脑区的调控系统[30]；传统身心运动对改善老年MCI 患者的整体认知功能、睡眠质量、记忆力、反应时间等均有积极作用[31]。

综上所述，无论是西医还是中医，MCI 与肝胆系统存在密切的关系。MCI 作为超出年龄范围的记忆功能损害和（或）其他方面的认知功能障碍，虽不影响一般的日常生活，也未达到阿尔兹海默病的诊断标准，但不适当干预可能进展为阿尔兹海默病而严重影响患者的生活质量。积极探索识别MCI的危险因素及病理基础，做到“早识别、早预防、早干预”，对于提高群众生活质量，提高幸福指数、减少罹患阿尔兹海默病的医疗负担尤为重要。明确肝胆系统疾病与MCI 的关系，为进一步减少MCI 的发病率、延缓MCI 的进展奠定了基础，提供了理论依据。