N-乙酰半胱氨酸治疗儿童支气管肺炎的研究进展

夏桑娜，狄亚珍

N-乙酰半胱氨酸治疗儿童支气管肺炎的研究进展

夏桑娜，狄亚珍

宁波市妇女儿童医院儿内科，浙江宁波 315000

支气管肺炎是儿童呼吸系统的常见疾病之一，也是5岁以下儿童的主要病死原因之一。炎症反应和氧化应激在支气管肺炎中起重要作用。N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化、抑制炎症、保护肺上皮细胞、改善肺功能、改善免疫功能及扩张微血管等作用，对儿童支气管肺炎的治疗具有一定疗效，且不良反应少。本文对N-乙酰半胱氨酸在儿童支气管肺炎中的作用机制、临床疗效及不良反应等研究进展作一综述，为该疾病的临床治疗提供依据。

N-乙酰半胱氨酸；支气管肺炎；抗氧化；抗炎；疗效

支气管肺炎全年均可发病，常流行于冬春季节，多见于婴幼儿。病毒、细菌、支原体、衣原体及真菌是支气管肺炎的主要致病菌。其临床表现主要有发热、咳嗽、气促、喘息等，查体两肺可闻及固定干湿啰音，重症肺炎表现为呼吸、心率加快，也可累及消化、循环及中枢神经等系统，严重者甚至危及生命。支气管肺炎是儿童呼吸系统的常见疾病之一，也是5岁以下儿童的主要病死原因之一。据统计数据显示，2016年全球死于支气管肺炎的5岁以下儿童数量约92万，其中98%来自于发展中国家[1]。在我国，支气管肺炎患儿约占儿科住院患儿总数的24.5%～65.2%。

炎症反应和氧化应激在支气管肺炎中起重要作用。最初，N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）是呼吸系统疾病治疗中常用的祛痰剂，其疗效显著。后发现其对扑热息痛中毒具有解毒作用，抗氧化性较好，在多种活性氧损伤性疾病中具有防治作用，而逐渐引起人们的重视[2]。多项研究表明，NAC具有抗炎、免疫调节、扩张微血管及抗肿瘤等多种作用，其在呼吸系统、消化系统、心血管系统、血液系统及神经系统等疾病的治疗中发挥重要作用。NAC的治疗效果较好，不良反应较小，目前已广泛应用于成人慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、特发性肺纤维化、急性肺损伤等疾病的治疗中[3]。近年来，NAC已应用于儿童支气管肺炎的治疗中，多项研究显示其具有一定的疗效。

1 作用机制

1.1 祛痰作用

健康人群的气道表面可见适量黏液，具有一定的黏性和弹性，可防止气道脱水，还可保护气道免受异物和微生物的侵害，并利于异物和微生物的排出。当肺炎发生时，气道渗出大量炎性黏液形成痰液，痰液是一种良好的微生物培养基，大量微生物及多种炎症细胞及其产物在痰液中生成，从而对气道造成损伤。同时，肺炎患者会出现纤毛上皮炎症损害，黏稠的痰液易滞留于气道，不易排出，从而加剧炎症反应。机体通过咳嗽反射排出痰液有利于肺炎的恢复。NAC含有的-SH可使痰液中的连接糖蛋白肽链-S-S断裂，使之成为低分子肽链并液化，且还能使痰液中的DNA纤维断裂，减少痰液的黏滞性，痰液更易于咳出。NAC还能促进呼吸道的纤毛运动，增强黏膜纤毛的清除功能，保护肺泡Ⅱ型细胞，增加肺泡表面活性物质，抑制黏液细胞的生成，加速和改善黏液的转运[4]。

1.2 抗氧化作用

氧化应激是肺部疾病细胞损伤的主要机制。当发生肺炎时，机体会产生强烈的氧化应激反应，产生的活性氧可对蛋白质、脂类及DNA等生物分子造成损伤，从而引起气道和肺组织细胞损伤。氧化应激反应造成氧化物的大量产生和还原物的过度消耗，需要外源性抗氧化剂平衡氧化还原系统，维持机体稳态，从而减少氧化应激损伤。还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）是某些抗氧化酶的底物和辅助因子，可直接清除氧自由基，清除活性氧。支气管肺泡灌洗液中存在高浓度的GSH，其具有稳定细胞膜和膜间结构的作用，还可稳定细胞内蛋白质和DNA的结构功能，保护肺内细胞抗氧化损伤。NAC的主要抗氧化机制是间接抗氧化。NAC是GSH的前体，NAC比GSH的分子量小，极易进入细胞并通过去乙酰化成为GSH的前体半胱氨酸，也能促进细胞摄取半胱氨酸并合成GSH，而半胱氨酸在体内浓度低，是GSH生物合作的限制因素，因此NAC是直接或间接提高肺内GSH的含量的重要物质。NAC进入细胞后储存于体内以备抗氧化所需。研究发现，NAC可激活GSH还原酶、过氧化物酶及GSH转移酶等多种酶[5]；增加GSH/氧化型谷胱甘肽比例可提高GSH的抗氧化能力[6]。另外，在脂质氧化过程中会产生代谢产物二价氧醛等，这些产物可与蛋白质、脂类及核酸中的亲核位点结合形成高级糖基化物质，从而产生炎症和促纤维化反应。GSH可通过解毒过氧化氢物及脂质过氧化物抑制肺部的炎症和纤维化反应[7]。综上，NAC是一种良好的外源性抗氧化剂，可直接或间接增加体内的抗氧化物质，提高抗氧化能力，发生肺炎时能有效减少氧化应激对气道及肺组织的损伤，抑制肺纤维化。

1.3 抗炎作用

肺炎发生时，氧化应激损伤和炎症刺激损伤可相互作用形成恶性循环，造成瀑布式反应。多项研究表明，NAC有较强的抗炎作用，可抑制核因子κB的活性并抑制其向细胞核移位，抑制丝裂原活化蛋白激酶/p38信号通路的磷酸化，减少细胞内过氧化氢浓度并恢复总硫醇含量[8-10]。研究表明，肺部发生感染时，特别是病毒所致感染时会引发炎症反应，通过此机制可抑制炎症因子风暴，降低肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-1β等炎症因子水平，降低肺组织中1LR4蛋白和TLR4信使RNA含量，从而降低肺组织炎症、肺水肿、肺损伤的发生[9,11-13]。NAC还可直接抑制脂多糖，刺激人支气管中IL-1β、IL-8、TNF-α的释放并抑制神经激肽A的释放，从而降低IL-6的表达、调节脂多糖诱导的气道炎症反应[14-15]。越来越多的证据表明，NAC还可抑制病毒复制，对某些抗病毒药物具有协同作用。Sadowska等[16]研究发现，长期低剂量NAC可通过持续的抗氧化作用干扰氧化炎症反应的转录因子及相关信号通路的激活，最终发挥抗炎作用。NAC能通过有效抑制中性粒细胞、肥大细胞等炎症细胞对肺部的浸润反应，增强巨噬细胞的吞噬作用，加速清除凋亡的炎症细胞，减少胶原沉积，减少肺上皮细胞凋亡，从而抑制急性肺损伤[17]。

1.4 抗生物膜作用

生物膜是由细菌组成的微生物群落，能在生物表面自我繁殖，导致组织感染。通常这些生物膜对经典抗菌治疗和宿主免疫反应具有耐药性。研究显示，NAC不仅可抑制生物膜的形成，还可有效破坏已生成的生物膜。NAC作为辅助成分与多种抗生素结合，可显著提高其对生物膜最深层的渗透性，克服经典抗菌治疗方法的耐药性问题[18]。Pérez-Giraldo等[19]研究发现，NAC可抑制表皮葡萄球菌生物膜形成。Lababidi等[20]将NAC与阿奇霉素、妥布霉素和环丙沙星喷雾制成干粉吸入配方制剂，该配方制剂的性能稳定，可提高抗生素敏感度，有效抑制铜绿假单胞菌PA14生物膜的生成。在治疗儿童支气管肺炎过程中，NAC的抗生物膜作用与抗生素及抗病毒药物发挥协同作用，增加抗生素敏感度，减少耐药菌的产生。

1.5 免疫保护作用

当儿童发生支气管肺炎时，因其免疫功能较低，更易出现免疫功能紊乱，表现为免疫球蛋白水平低下、免疫细胞比例失衡等。NAC可通过抗氧化及抑制炎症反应机制改变转录因子及炎症因子的表达，从而调节免疫功能。NAC可提高人体体液免疫和细胞免疫功能。NAC不仅能抑制病毒及细菌繁殖，还可刺激T细胞的复制应答，增加T淋巴细胞亚群的数量及活性，增加巨噬细胞的黏附和吞噬作用[21]。NAC可促进免疫球蛋白及补体的合成，促进CD4+细胞的功能恢复，并能平衡辅助性T细胞1/辅助性T细胞2及调节性T细胞/辅助性T细胞17的的比例[22]。

1.6 扩张微血管作用

小儿心肺功能发育并不完善，代偿能力也有限。呼吸衰竭及心力衰竭是儿童支气管肺炎的严重并发症，可危及患儿生命。当发生重症肺炎，特别是合并先天性心脏病时，儿童极易出现肺动脉高压。缺氧是支气管肺炎的主要病理变化，可导致各脏器功能障碍。NAC有扩张微血管的作用，其主要机制是激活体内环鸟苷酶，从而增加血浆环鸟苷酸水平，作为一氧化氮分子载体提高人体一氧化氮的生物利用率，激发一氧化氮生理效应，促进微血管扩张，降低全身血管阻力，升高心脏指数，增加血液对组织氧输送和释放，从而改善组织缺氧，防止肺和心脏细胞坏死[23]。NAC通过抑制一氧化氮合成酶扩张小动脉，从而显著降低动脉高压。研究发现，NAC还能改善右心室重塑[24]。NAC可减少抗血管性血友病因子多聚体抑制血小板凝集，防止黏连，有利于血液循环[25]。儿童在发生支气管肺炎的同时，也易发生肝肾功能损伤，NAC可扩张肝脏及肾脏微血管，促进循环，纠正缺氧，保护肝肾功能。

2 疗效及不良反应

儿童呼吸道相对狭窄，黏膜较柔嫩，咳嗽能力弱，不能有效排痰。痰液的堵塞易引起肺部炎症加重、肺通气不足及肺换气功能障碍。雾化吸入是治疗支气管肺炎的有效手段，药物可直接作用于靶器官，起效迅速，生物利用度高，疗效佳，用药剂量少，不良反应少，无创操作，患儿配合度高。吸入用NAC作为雾化吸入祛痰药，在支气管肺炎治疗中通过雾化吸入可直达气道，高效祛痰，有效缓解临床症状及体征，改善肺功能，提高机体免疫力，缩短住院时间，控制疾病进展，提高抢救成功率、治愈率[26-27]。

朱颖等[28]研究发现，雾化吸入NAC可治疗儿童呼吸道感染危重症患者，快速改善其免疫功能，降低炎症细胞因子，缩短病程，且不良反应少。朱卫东等[29]研究推测，NAC可能通过抗氧化及抗炎机制，降低IL-6和TNF-α等炎症因子水平，阻止炎症反应瀑布式暴发。坏死性肺炎及肺不张是支气管肺炎的严重并发症之一。早期应用NAC经支气管镜肺泡灌洗治疗儿童坏死性肺炎可显著降低炎症生物标志物，缩短影像学好转的时间[30]。肺泡灌洗术联合吸入用NAC肺泡灌洗术比单用肺泡灌洗术治疗小儿肺不张效果更好，可显著缩短肺部啰音消失及体温恢复时间、再次肺泡灌洗的次数及影像学恢复时间[31]。研究显示，雾化吸入NAC能明显改善小儿支气管肺炎影像学胸片肺炎阴影吸收率[32]。研究表明，NAC雾化联合阿奇霉素可有效缓解肺炎支原体肺炎的临床症状，改善血气分析指标，减少氧化应激、炎症，调节免疫功能，避免出现单一用药的耐药性及疗效不佳等现象，同时增加患儿皮疹、恶心呕吐、腹痛等不良反应的发生率，为临床治疗肺炎支原体肺炎提供参考[33-34]。特布他林和NAC均是近几年治疗儿童呼吸道疾病的新型药物，有研究认为将二者联合应用于小儿重症肺炎的治疗或可获得更优疗效[35]。在小儿喘息性肺炎治疗中，二者联合使用的疗效也优于单独使用特布他林，并能改善预期的肺功能相关指标[36]。在迁延性肺炎、慢性肺炎、儿童慢性化脓性肺疾病及原发性纤毛运动障碍疾病中，中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组等[37]推荐使用NAC雾化吸入对症祛痰。研究显示，口服NAC也能改善临床症状，缩短肺炎病程且不良反应少。在治疗小儿肺炎时，乙酰半胱氨酸颗粒联合盐酸丙卡特罗能明显提高治疗效率并改善患儿的睡眠质量[38]。

近年来，我国面临“百日咳再现”的难题，痉挛性咳嗽时间长，红霉素的耐药性增加，治疗效果仍欠满意，严重影响患儿的学习生活。而乙酰半胱氨酸颗粒治疗百日咳疗效确切，能有效缓解痉挛性咳嗽，提高呼吸道免疫力，缩短住院天数及病程，对部分肝损害患儿还能起到保肝作用，有效改善生活质量，不良反应少，为百日咳的治疗提供新的思路[39]。研究显示，在支气管肺炎治疗中，NAC比传统祛痰药物氨溴索效果更佳，可更快地缓解临床症状及体征，不良反应更少，安全性更高[40]。目前，无论单独使用或是联合使用NAC均可改善儿童支气管肺炎的肺功能、缩短病程、提高免疫力，且不良反应少，为临床治疗支气管肺炎提供一定的依据。

3 小结与展望

支气管肺炎是儿科常见疾病，由于儿童生理功能具有特殊性，常规治疗方案有时难以达到满意的治疗效果，易发展成重症肺炎。有效的药物及治疗手段是支气管肺炎治疗的关键。炎症反应和氧化应激在小儿支气管肺炎的发生中起重要作用。NAC不仅可高效祛痰，还有较强的抗氧化作用，可抑制炎症反应，具有抗生物膜、免疫调节、扩张微血管等作用，可有效改善支气管肺炎患者的临床症状及体征，改善肺功能，提高机体抵抗力，缩短病程，减少重症肺炎的发生。NAC与抗生素及抗病毒药物有协同作用，能减少抗生素的不合理利用。乙酰半胱氨酸药物效果显著，价格实惠，使用方便，不良反应少。NAC药物作用的多样性及不良反应少等特点值得在临床支气管肺炎治疗中进一步推广。但因上述研究开展的时间等局限性，NAC药物的多样性机制及不良反应有待进一步探究，临床上支气管肺炎治疗的药物及治疗手段也仍需进一步研发。

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（2022–11–29）

（2022–12–12）

R723.6

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.033

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