肛门鳞状细胞癌的治疗研究进展

何纯刚，王帅，陈利生

1 广西壮族自治区人民医院结直肠肛门外科 广西 南宁 530021

2 广西医科大学第一附属医院结直肠肛门外科 广西 南宁 530021

肛门鳞状细胞癌（anal squamous cell carcino⁃ma，ASCC）是一种罕见的恶性肿瘤。美国的统计数据显示，ASCC 发病率仅占胃肠道恶性肿瘤的2.5%[1]，但该病的发病率在近年来呈上升趋势[1-2]。ASCC 的主要危险因素包括人类乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染，性别（女性），多个性伴侣，有肛交史，有宫颈癌、外阴癌或阴道癌病史，与实体器官移植相关的免疫抑制状态，合并血液系统恶性肿瘤，合并自身免疫性疾病及吸烟等[3]。其中，大部分ASCC 患者的发病与HPV 感染相关，特别是高危型HPV[3-4]。肛门上皮内瘤变（anal intraepithelial neoplasia，AIN）被认为是ASCC 的癌前病变，约有10%的AIN 3 级患者在确诊后的5年内发展为ASCC[5]。

腹会阴联合切除术（abdominal perineal resec⁃tion，APR）+永久性结肠造口术曾是侵袭性肛门鳞状细胞癌的标准治疗模式，然而，即便是APR 术后，患者5年的生存率也仅为40%～70%[1]。1974年，Nigro 等的病例报道显示出化疗在非转移性肛门鳞状细胞癌的临床治疗中具有重要作用，且在后续的前瞻性研究中得到证实[1]。放疗+化疗的治疗模式对于包括ASCC在内的肛门癌是有效的，也是局限性肛门鳞状细胞癌患者的标准治疗模式，在T1N0期患者中可观察到较为理想的5年生存预后[6-7]，Gunder⁃son 等[8]研究结果提示放疗+5-氟尿嘧啶（5-FU）/丝裂霉素（mitomycin，MMC）方案可作为优选。目前临床上关于ASCC的误诊及非标准化治疗等问题仍然存在，对于医患双方而言，均有必要加强疾病相关知识的普及工作，以期达到早发现、早治疗的目的[9]。本文围绕ASCC的治疗研究进展综述如下。

1 ASCC的放疗

放疗是ASCC的标准治疗内容之一，但目前认为包括放射剂量、放疗方式、照射靶区、毒性反应的控制等问题仍需要进一步探讨。ESMO 2021年的肛门癌诊疗指南推荐放射剂量大于50 Gy（Ⅲ类B级推荐），但最佳剂量尚无定论[10]。更大的放射剂量（如，大于55 Gy）可能与更好的局部控制有关，但需要将毒性反应纳入考量[11]。

调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）相比三维适形放疗而言，在放射剂量分布方面更具优势，也由此减少了部分胃肠道、皮肤及血液系统的毒性反应[12]，IMRT 及容积调强弧形放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）的应用有助于实现更为精准的治疗[13-15]。Jethwa等[13]纳入127例ASCC 患者的临床资料进行回顾性研究，对患者4年的总生存率、无结肠造口术生存率、无进展生存率，以及复发情况进行分析，结果显示IMRT的应用与更好的长期疗效及更为理想的毒性反应发生情况相关，该研究结果支持IMRT 作为ASCC 患者的优选治疗。Murchison 等[14]纳入273 例采用IMRT 或VMAT治疗的ASCC 患者进行分析，中位放射剂量为54 Gy（范围50～60 Gy），中位随访时间为41.3个月，研究结果显示IMRT、VMAT 的疗效与既往研究报道的结果相近，且仅有1%的患者因治疗相关的毒性反应需接受结肠造口术，该研究结果提示最大放射剂量控制在54 Gy 是安全的、可耐受的，但大于54 Gy 的放射剂量的安全性仍需要进一步探讨。

虽然目前已有多项关于IMRT 治疗ASCC 的纲领性的临床指导意见，也为临床治疗的开展提供了有力的参考依据，但是这些指导意见对于一些概念的定义仍然是不够清晰的，比如选择性淋巴结照射的临床靶体积（clinical target volume，CTV）边缘[15]。而对于未累及腹股沟淋巴结的ASCC患者，进行预防性腹股沟淋巴结照射的必要性也存在争议，这需要考虑到治疗相关的毒性反应可能会对患者的治疗依从性造成负面的影响[16]。此外，由于现代放疗技术（modern radiotherapy techniques，MRTs）的放射剂量递增问题所导致的潜在远期不良事件（如，组织纤维化、肛门括约肌功能障碍）仍需要继续关注[14]。

2 ASCC的化疗

对于非转移性肛门鳞状细胞癌，有学者推荐5-FU+MMC，或卡培他滨+MMC，或5-FU+顺铂方案[1]，ESMO 2021年的肛门癌诊疗指南推荐5-FU+MMC（Ⅰ类A 级推荐）或卡培他滨+MMC 方案（Ⅲ类B 级推荐）[10]。对于不可切除或转移性肛门鳞状细胞癌，推荐卡铂+紫杉醇作为一线化疗方案[1,10]；也有文献报道FOLFCIS 方案（本质上是顺铂替代奥沙利铂的FOLFOX方案）疗效确切且安全性良好，可作为晚期患者的一线化疗方案选择[17]。一项多中心、单臂、Ⅱ期试验探讨了多西他赛+顺铂+5-FU 的标准方案（DCF）与改良方案（mDCF）治疗转移性或不可切除的局部复发性肛门鳞状细胞癌患者（ECOG评分为0～1 分，化疗初治）的疗效，其中36 例接受DCF、30例接受mDCF，结果显示两者的无进展生存情况相近，但mDCF 治疗后的3～4 级毒性反应发生率较低（53%vs.83%），mDCF 具有良好的患者耐受性及更为长效的治疗反应[18]。另一项多中心、Ⅱ期、随机试验纳入转移性或不可切除的局部复发性肛门鳞状细胞癌患者（ECOG 评分为0～2 分）以探讨卡铂+紫杉醇方案或顺铂+5-FU 方案的疗效，最终各纳入39例、35 例患者数据进行分析，结果显示两者的客观反应率（objective response rate，ORR）相近，但卡铂+紫杉醇治疗后的总体毒性反应较少，且与更好的长期预后存在一定关联[19]。基于前述文献认为，对于转移性或不可切除的局部复发性肛门鳞状细胞癌患者，mDCF相比DCF或可为患者带来更多获益，但总体而言，卡铂+紫杉醇方案的有效性具有更多的证据支持。此外，有研究者尝试在现有的放化疗方案基础上进行改良以进一步提升治疗效果，比如在非转移性肛门鳞状细胞癌患者接受放化疗之前增加诱导化疗，但相关研究结果未体现此方案带来额外获益，而维持化疗的应用效果亦如此[1]。关于ASCC 患者的化疗方案及其联合放疗的应用，应如何优化方案以减少毒性反应、增强疗效，仍有待进一步研究。

3 ASCC的手术治疗

放疗+化疗对于ASCC 的疗效确切，但存在较为突出的毒性反应问题，也由此影响患者的生活质量[20]。此外，由毒性反应导致中断或暂停治疗的比例为40%～60%[21]。对于Ⅰ期ASCC患者，已有部分研究探讨了手术/消融术的疗效[7-8,20]。Deshmukh 等[6]研究结果显示，接受手术/消融术，或放化疗，或放疗的T1N0期肛门癌患者的生存预后相近，且接受手术/消融术治疗的所需费用更少；Chai 等[7]研究结果显示，对于T1N0M0期ASCC患者，接受手术治疗与接受放化疗治疗的总体生存情况相近，且接受手术治疗的治疗成本更低，但研究者认为手术治疗的有效性仍有待深入探讨。Gao等[20]认为对于肿瘤直径不超过1 cm且肿瘤分化程度良好的Ⅰ期ASCC患者，局部切除术是可选的治疗方案，但是需要注意复发问题。在Leon等[22]的研究中，研究者对比了单纯手术治疗（59例患者）与手术+放疗/放化疗（34例患者）对于Tx/T1～2N0M0期ASCC患者的疗效，结果显示单纯手术治疗与局部复发率高及生存率低相关，而术后放疗/放化疗可改善局部控制情况和生存情况。由此认为，局部切除术的疗效可能受到入组患者具体病情的影响，包括但不限于肿瘤大小及肿瘤分化程度。ESMO 2021年的肛门癌诊疗指南仅推荐T1N0M0期肛门周围癌患者考虑采用局部切除术治疗（Ⅳ类C级推荐），且如果组织学切缘≤1 mm，建议追加低剂量放化疗（Ⅳ类B级推荐）[10]。笔者认为，对于不能耐受放化疗的Ⅰ期ASCC患者，如果评估后认为采用手术治疗可以达到R0切除且较好保护肛门括约肌功能，那么局部切除术可能是一个治疗选择，但是术后需要定期随访以观察是否复发并予以及时干预。此外，术前新辅助治疗+手术R0 切除的治疗模式对于早期肛门鳞状细胞癌的疗效或可作为后续的一个研究方向。

20%～30%的肛门癌患者需要面临放化疗治疗失败的问题，此类患者接受挽救性APR 治疗有机会获得治愈，但通常也是以期改善生存情况的唯一治疗选择[23]。会阴的广泛切除通常会导致较大的会阴缺损，加之局部受到术前大剂量放射线影响，导致女性患者的会阴缺损通常需要借助肌皮瓣重建[24]。笔者认为，对于女性患者，在有条件保留子宫的情况下，或可考虑将子宫下拉至缺损区覆盖盆底，并在臀部制作游离皮瓣关闭会阴切口；对于男性患者，可考虑游离臀大肌肌皮瓣关闭盆底。需要指出的是，挽救性APR术后复发的ASCC患者预后较差，即使重复挽救性手术，也难以获得治愈[23]。

4 ASCC的靶向治疗

靶向治疗已应用于多种恶性肿瘤的临床治疗，相关的药物研发及用药方案也处于进一步的探索当中。对于ASCC，目前已有关于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的相关研究报道。Paliga 等[25]研究发现，在ASCC 的癌组织样本中，超过90%的样本表达EGFR，K-ras及EGFR的突变率低，提示EGFR抑制剂可能具有潜在的靶向治疗价值。Garg等[26]研究结果提示，Ⅰ～Ⅲ期ASCC患者在接受放化疗治疗（化疗药物为顺铂+5-FU）的基础上加用西妥昔单抗可降低局部区域治疗失败（locoregional failure，LRF）的概率，Sparano等[27]研究结果支持类似的治疗方案对于HIV相关的ASCC患者的有效性，但是此类治疗方案所导致的毒性反应是不可忽视的，由此认为需要进一步探讨更为有效且安全的治疗方案。一项Ⅱ期单臂临床试验评估了帕尼单抗联合放化疗治疗（化疗药物为5-FU+MMC）在非转移性肛门鳞状细胞癌患者中的有效性和安全性，结果显示帕尼单抗导致治疗相关的毒性反应增加，且未能改善患者的预后[28]。这些研究提示ASCC的靶向治疗应用效果需要进行更多的探讨，关于生物标记物的鉴定也还需要开展更多的探究，以制定更有临床应用价值的靶向治疗策略。

5 ASCC的免疫治疗

ASCC患者应用免疫治疗的相关研究内容已有报道。研究显示[29-30]，56%～74%的肛门癌患者的癌组织样本阳性表达PD-L1，而PD-L1高表达与更高的PD-1抑制剂抗肿瘤活性密切相关[30]。2021年，Spehner等[31]报道约有20项针对局灶性肛门鳞状细胞癌患者及晚期肛门鳞状细胞癌患者的PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的临床试验在进行当中。Ott 等[30]研究结果提示，帕姆单抗在阳性表达PD-L1 的晚期肛门癌患者（非初治）当中显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，在ASCC 患者中ORR 为17%（4/24）。Morris等[32]开展了一项多中心、单臂、Ⅱ期试验探讨尼鲁单抗对于难治性转移性肛门鳞状细胞癌患者的疗效，结果显示患者耐受性良好，24%（9/37）的患者存在治疗应答。这些研究结果为后续开展针对免疫（联合）治疗对于ASCC患者的有效性的研究提供了较为有力的临床数据支持，同时也期待更多的免疫（联合）治疗应用效果的研究结果发布。

6 小结

ASCC虽罕见，但高危人群特征较为明显，早期开展针对性的临床干预具有重要的现实意义。对于ASCC，放疗+化疗是优选的治疗模式，开展优化治疗方案的研究或有助于减少治疗相关的不良事件，而局部手术/消融术在早期肛门鳞状细胞癌中的应用效果及术后复发问题仍是需要继续探讨的内容。此外，相信随着肿瘤生物信息学和精准医学研究的不断发展，有望发现更多的分子靶点及免疫检查点，这可为优化ASCC的靶向治疗方案或免疫治疗方案提供有力的帮助，为患者带来福音。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。