如何提高遗传性结直肠癌的筛查防治水平*

王国荣，高显华

1 陕西省人民医院普外一科 陕西 西安 710068

2 上海长海医院肛肠外科 上海 200433

结直肠癌是全球第三大常见癌症、第二大癌症相关死亡原因，严重危害人类健康。每年新发结直肠癌病例数约为180 万，因结直肠癌死亡人数约为80 万[1]。20%～30%的结直肠癌患者具有癌症家族史。一级亲属（父母、子女和兄弟姐妹）有结直肠癌病史的人群，其发生结直肠癌的风险是无癌症家族史人群的2～3倍[2]。在这些有癌症家族史的结直肠癌患者中，约5%的患者可以找到明确的致病性胚系基因突变，属于遗传性结直肠癌（hereditary colorec⁃tal cancer，HCRC）；另外15%～25%的患者找不到明确的致病性胚系基因突变，属于家族聚集性结直肠癌，此类型结直肠癌的发生被认为与家族成员共同的生活习惯和饮食习惯有关[3]。与散发性结直肠癌相比，HCRC 具有以下特征：（1）发病年龄更小；（2）大肠多原发癌的发生率高；（3）常有癌症家族史；（4）发生其他癌症的风险更高[4]。HCRC 可以分为两大类：（1）非息肉病性，包括林奇综合征（Lynch syndrome，LS）；（2）息肉病性，包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）、MUTYH相关性息肉病（MUTYH-associated polypo⁃sis，MAP）、黑斑息肉病综合征（Peutz-Jeghers syn⁃drome，PJS）、幼年性息肉病综合征（juvenile polyp⁃osis syndrome，JPS）和锯齿状息肉病综合征（serrat⁃ed polyposis syndrome，SPS）[5]。HCRC 临床相对少见，容易漏诊，加上临床医护人员对HCRC 的了解不够深入，对HCRC 筛查重要性的认识不足，导致临床上HCRC 的筛查防治水平相对较低，严重危害患者和亲属的身心健康。本文将以LS和FAP 这两种最常见的HCRC为例，探讨如何提高HCRC的筛查防治水平。

1 LS

1.1 提高对LS的认识

1.1.1 LS 的发病机制LS 是最常见的HCRC，约占所有结直肠癌的3%[6]。LS 是DNA 错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的致病性胚系突变引起的高度外显性遗传性癌症综合征[7]。MMR 基因的主要功能是识别和修复DNA 复制过程中产生的错误（单核苷酸错配、插入或缺失）。MMR 基因的突变会引起MMR 蛋白功能的丧失，导致DNA 复制过程中产生的错误得不到及时的修复，进而引起基因突变快速累积和微卫星不稳定（micro⁃satellite instability，MSI），并最终引起细胞发生癌变。此外，EPCAM基因终止子的缺失突变，可以消除EPCAM转录终止信号，导致转录继续进入MSH2，引起MSH2启动子的高甲基化和MSH2表达沉默，也可以导致LS[8-9]。与散发性MSI 型结直肠癌不同的是，LS 相关的肿瘤几乎都缺少BRAF V600E的体细胞突变和MLH1的启动子超甲基化，其主要通过锯齿状息肉途径发展为肿瘤[4]。

1.1.2 LS 的临床特征LS 患者发生多种肿瘤的风险显著升高，包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、输尿管癌、肾盂癌、神经系统肿瘤、小肠癌、皮脂腺癌和角化棘皮瘤等[10]，危害极大，且临床表现复杂多样，与散发性肿瘤难以鉴别，因此LS诊断相对困难，漏诊率较高。LS相关肿瘤几乎都表现为错配修复缺陷（defective mismatch repair，dMMR）。约15%的结直肠癌为dMMR，但是只有约3%为LS相关结直肠癌，其余的12%为散发性结直肠癌（通常是由于MLH1基因的启动子甲基化引起的）[11]。与散发性子宫内膜癌相比，LS 相关子宫内膜癌发病年龄更小，病灶以子宫下段多见，雌激素的过度刺激现象也更加少见；另外LS相关子宫内膜癌的病理特点表现为类型多而分化差。与散发性膀胱癌不同，LS 相关膀胱癌发病年龄也较小，女性发病风险较男性高[12-13]。

1.2 改进LS的筛查策略

随着结直肠癌诊治水平的提高和临床研究的深入，LS 的相关诊疗指南与后续管理策略不断完善，但人们对LS的认识度仍不足，LS的筛查防治水平相对较低，漏诊率较高。因此提高LS的筛查防治水平刻不容缓。笔者科室近年致力于提高LS的筛查防治水平，提出多学科合作（MDT）为基础的“3S4H”筛查诊断模式。“3S4H”是指按照“三步骤四要素”的筛查理念，结合MDT，以提高LS诊断率，降低LS漏诊率的一种筛查诊断模式。“3S”是指3 步骤（Step 1～3），其中“Step1”是指建立普通外科、妇科、肝胆外科、泌尿外科、神经外科及皮肤科等临床科室的紧密合作、互通信息，这一步骤尤为重要。这是因为LS患者终生患多种肿瘤的风险显著升高，其中患结直肠癌的风险为10%～75%，患胃癌的风险为1%～13%，患小肠癌的风险为1%～12%，患子宫内膜癌的风险为14%～71%，患卵巢癌的风险为1%～20%，患胰腺癌的风险为1%～6%，患前列腺癌的风险为4%～10%，患尿路上皮癌的风险为2%～15%[11,14]。因此前述提及各个科室的医护人员需充分了解LS的相关知识，以便及时发现LS。只有在多个学科的共同努力下，才能最大程度地降低LS的漏诊率。“Step2”是指建立“4H”临床筛查流程和步骤，对每一位LS相关肿瘤患者进行有意识的筛查，提高精准性。其中“4H”包括个人史（Personal History）、家族史（Fam⁃ily History）、高度微卫星不稳定（MSI-H）和青年人（YoutH）[15]。具体步骤：（1）详细了解新发结直肠癌患者的个人史。LS 患者容易发生大肠多原发癌（包括同时性或异时性大肠多原发癌）。此外LS患者除了容易患结直肠癌，还容易患多种肠外肿瘤（包括子宫内膜癌、卵巢和胃癌等）[10]。如果临床上遇到大肠多原发癌或者患多种LS相关肿瘤，需考虑LS的可能[11]。（2）家族史是LS 筛查重要的因素，建议详细收集新发结直肠癌患者近三代直系亲属的患癌情况，并绘制家系图，这对于降低LS的漏诊率非常重要。（3）LS 相关肿瘤的重要特征是MSI-H 或dMMR。对于首次诊断MSI-H/dMMR 的LS 相关肿瘤，推荐行MMR基因的胚系突变检测，以便确诊或排除LS[5]。（4）对于发病年龄小于50 岁的结直肠癌患者，也需考虑LS的可能。国内一项研究表明，大部分LS 患者在40 岁或50 岁时发生结直肠癌，仅有5.7%的LS 相关结直肠癌的发病年龄在65 岁以上[15]。“Step3”是指建立遗传咨询诊室，及时解答患者行基因突变检测前后遇到的各种问题，帮助他们选择最佳的治疗方案，指导他们进行随访监测和预防各种肿瘤的发生。一旦找到了致病性的基因突变，还要对患者的亲属行基因检测，以便发现尚未患病的基因突变携带者，予以及时诊治，并注意保护患者及其家属的隐私[16]。

2 FAP

2.1 提高对FAP的认识

2.1.1 FAP的定义和分类FAP是一种遗传性息肉病综合征，临床表现为结直肠内有数十枚至数千枚的腺瘤性息肉，通常由APC基因的胚系突变引起的，为常染色体显性遗传[5]。FAP可以分为以下两大类：（1）经典型家族性腺瘤性息肉病（classic famil⁃ial adenomatous polyposis，CFAP），其临床表现为结直肠内有超过100枚的腺瘤性息肉，患者终生患结直肠癌的风险为100%，平均癌变年龄35～40 岁，常常伴发多种肠道外肿瘤[17]。（2）轻表型/衰减型家族性腺瘤性息肉病（attenuated familial adenomatous pol⁃yposis，AFAP），其主要特征是结直肠内腺瘤性息肉的数目小于100枚，结直肠癌的发病年龄也更晚，且很少有结肠外表现[18-20]。

2.1.2 FAP 的临床表现（1）肠道症状：儿童和青少年期的FAP 通常没有症状，当腺瘤变大且数量变多时，会导致直肠出血甚至贫血。患者还有其他非特异性症状，如排粪习惯改变、便秘或腹泻、腹痛或可触及腹部肿块或体重减轻[18-21]。

（2）肠道外表现：除肠道肿瘤外，FAP 患者可能发生的疾病包括硬纤维瘤（desmoid tumors，DT）、皮肤囊性病变（如皮脂腺囊肿或皮样囊肿）、骨瘤、甲状腺乳头状癌、先天性视网膜色素上皮肥大、脑肿瘤、肝肿瘤（肝母细胞瘤）和胰腺肿瘤等[10]。

2.2 重视FAP的筛查

2.2.1 结肠镜筛查人体肠道发生单个结直肠腺瘤是一种常见的、与年龄增长有关的现象[22]。腺瘤并非先天性疾病，出生时人体肠道内并无腺瘤，一般随着年龄的增长逐渐出现[23-24]。如果肠道出现10枚以上、病理证实的结直肠腺瘤，就要考虑FAP 的可能[25]。FAP 是公认的癌前病变，若得不到及时的筛查、诊断和治疗，患者发生癌变概率为100%，常死于结直肠癌[23]。约50%的FAP 患者在15 岁前即出现结直肠腺瘤性息肉，35 岁时腺瘤性息肉的发生率接近100%。约7%的FAP 患者在21 岁时已经患上结直肠癌，在50岁时患上结直肠癌的概率接近100%，未经治疗的FAP 患者发生结直肠癌的平均年龄为39岁[18-20]。所以，对于可疑的FAP患者，应尽早行结肠镜筛查，并推荐及时行基因的胚系突变检测，以便确诊FAP。同时还可行内镜下息肉切除术，降低腺瘤癌变的风险，并择期行全大肠切除术或全结肠切除术[26-27]。

2.2.2 FAP 肠道外肿瘤的筛查约70%的FAP 患者伴发肠道外肿瘤[28]。儿童期发生的纤维瘤病、骨瘤和肝母细胞瘤常常是FAP 的首发表现，而此时并未发生结直肠腺瘤[28-30]。另外，FAP患者还可能发生包括甲状腺乳头状癌、脑髓母细胞瘤和胰腺母细胞瘤在内的多种恶性肿瘤[31-32]。这些肿瘤非常罕见，但却是发现FAP 的重要线索。10%～25%的FAP 患者可能会发生致命的并发症（如DT），DT好发部位为腹部和小肠系膜。DT复发率高和局部浸润的特点，使DT成为FAP患者接受预防性大肠切除术后最常见的死亡原因[33]。一项比较开腹与腹腔镜预防性结肠切除术治疗FAP的回顾性研究发现，开腹组术后5年发生DT的累积风险为13.0%，而腹腔镜组仅为4%（P=0.042）；多因素分析结果显示，开腹手术、女性和APC突变位点位于1 400密码子之前是FAP患者行预防性结肠切除术后发生DT 的独立危险因素。另外，DT 家族史和既往腹部手术史也是发生DT 的危险因素[34]。该研究表明腹腔镜手术降低了FAP 患者预防性结肠切除术后发生DT 的风险，也符合微创时代的发展趋势[33]。对于存在DT 高危因素的FAP 患者，应尽量推迟行预防性结肠切除术的时机。一旦发生腹部DT，手术不是首选，因为DT 术后复发率高，而部分DT有自动退缩的可能性，另外一部分DT可以通过药物治愈[35]。总之，FAP的肠道外肿瘤可能先于肠道病变发现，DT危害甚大，甚至决定了预防性结肠切除术的策略和时机。所以，应当重视FAP 患者肠道外肿瘤的筛查。

3 HCRC的分子筛查

HCRC的分子筛查和检测至关重要，是筛查和确诊各种HCRC的重要手段。从临床诊断疑似HCRC开始，就应启动HCRC的分子筛查流程[10]。

3.1 LS的分子筛查和诊断

对结直肠癌肿瘤组织进行检测，使用免疫组化（IHC）检测4 个MMR 蛋白的表达情况，确定有无MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2 蛋白的表达缺失，这种方法是筛查LS的最简便经济的办法，而且目前很多大型三甲医院的病理科常规对手术切除的结直肠癌肿瘤组织标本进行dMMR检测。MSI检测是指通过荧光PCR+毛细管电泳法检测BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-22 和NR-24 位点，将肿瘤分为微卫星稳定（MSS）、低度微卫星不稳定（MSI-L）和高度微卫星不稳定（MSI-H）。dMMR 检测与MSI 检测分析的敏感性相似，均可作为LS 的分子筛查手段[36]。如果肿瘤标本行分子筛查的结果为dMMR/MSI-H，则需要进一步行MMR基因的胚系突变检测[37]。

3.2 FAP的分子诊断

与LS 不同，FAP 患者一般不需要进行分子筛查，可以直接进行APC基因的胚系突变检测。当结直肠发现100 枚以上的腺瘤时，就应该启动APC基因的胚系突变检测流程。一般来说，85%的CFAP患者可检测到APC基因的胚系突变，而只有20%～30%的AFAP 患者能检测到APC基因的胚系突变[38]。有30%～50%临床诊断FAP 或AFAP 的患者无法检测到APC基因的胚系突变，可能是其他基因的胚系突变引起的[27]。

4 小结

近年来，国际上在HCRC 的筛查和诊治方面取得了长足的进展。在我国，由于广大医护人员对HCRC认识不足，导致我国HCRC的漏诊率较高，筛查防治水平较低。为了提高我国HCRC 的筛查防治水平，我们呼吁广大医护人员要加强HCRC 相关知识的学习，了解LS 的发病机制，熟悉LS 的临床特征，从个人史、家族史、dMMR 和发病年龄等各个方面不断改进LS的筛查策略，联合各个相关科室协同做好LS的筛查工作，并建立遗传咨询诊室，及时解答患者行基因突变检测前后遇到的各种问题。对于FAP 患者，不仅结直肠内有成百上千枚的腺瘤性息肉，而且常常伴有多种肠道外表现。所以，FAP患者不仅要定期行结肠镜筛查，还要注意加强肠道外病变的筛查。近年来，随着分子诊断技术的进步和推广，分子检测已经成为了筛查和确诊各种HCRC的重要手段。通过对所有新诊断的CRC 进行dMMR检测或MSI检测，可以筛查LS。通过对可疑的HCRC患者进行相关基因的胚系突变检测，可以确诊或排除HCRC。一旦确诊为HCRC，可以通过定期做各种检查和处理各种癌前病变，防治肿瘤的发生；通过对先证者的家族成员进行家族突变基因的检测，可以发现无症状的基因突变携带者，并及时采取各种措施，预防肿瘤的发生；通过早期诊断肿瘤，可以改善肿瘤患者的预后；还可以通过产前诊断和胚胎植入前的基因突变检测，彻底阻止HCRC 遗传给下一代。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。