乌司奴单抗治疗克罗恩病肛瘘的研究进展*

张莉，孙薛亮，张兆征，杨筱，文科△

1 安徽中医药大学 安徽 合肥 230038

2 南京中医药大学附属苏州市中医医院肛肠科 江苏 苏州 215007

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种免疫介导的慢性炎性疾病，病变呈节段性分布，累及肠壁全层，以末段回肠和右半结肠多见，该病的发病机制目前尚未完全阐明。CD以年轻人多见，儿童及老年人的发病率相对较低。近年来，我国CD发病率呈逐年上升的趋势。在CD进展的过程中，常出现肠梗阻、肠穿孔、消化道出血及瘘管形成等并发症，严重者可危及生命。肛瘘是瘘管形成最主要的表现形式，肛瘘的发生是CD预后不良和术后复发的重要危险因素。CD 患者肛瘘的发生率为14%～38%[1]，且此类患者的瘘管多为复杂性瘘管，手术治疗的难度较大，治疗后容易复发，极大地影响了患者的生活质量。

《克罗恩病肛瘘诊断与治疗的专家共识意见》[2]认为CD肛瘘应联合多学科进行综合治疗，早期积极药物治疗，必要时进行外科手术干预，以达到缓解临床症状，促进瘘管愈合，降低直肠切除率，提高患者生活质量的目的。目前治疗CD肛瘘的常用药物主要有抗生素、免疫抑制剂及生物制剂等。外科手术应在不影响肛门功能的前提下尽可能切除病灶，以使肛瘘长期闭合。近年来，随着生物制剂联合外科手术的广泛应用，CD肛瘘患者的治疗缓解率明显提高，但仍有部分CD肛瘘患者对生物制剂原发或者继发性失应答，导致肛周瘘管持续无法闭合。乌司奴单抗（Ustekinumab，UST）作为一种新型的生物制剂，是以IL-12 和IL-23 的共同亚基p40 为靶点的全人源单克隆抗体制剂。UST 于2016年被美国FDA批准用于CD 的治疗，我国于2020年批准用于成人CD的治疗。多项临床研究表明，UST可促进CD肛瘘的瘘管闭合，且具有良好的安全性及长期稳定性[3-4]。本文结合国内外文献，就UST治疗CD肛瘘的研究进展进行综述。

1 UST单药治疗

1.1 一线治疗

UST作为一线生物制剂治疗CD肛瘘是指选择UST作为CD肛瘘治疗的首选方案。2021年美国胃肠病学会（American Gastroenterological Association，AGA）关于CD肛瘘治疗的指南中指出UST可用于伴有活动性肛瘘成人CD 患者的诱导与维持治疗[5]。一项使用UST 与安慰剂对照治疗CD 肛瘘患者的研究表明，UST 治疗8 周后，CD 肛瘘患者的瘘管症状缓解率高于安慰剂组（25%vs.14%），治疗44周后瘘管症状缓解率分别为80%、46%[6]。Sands等[7]研究表明，UST用于一线维持治疗CD肛瘘患者65周后，61%（119/191）的患者处于临床缓解期。Yao等[3]首选UST治疗CD肛瘘患者的研究中，52.6%（20/38）的患者的瘘管无分泌物，临床症状得到缓解；25 例接受肛周MRI 检查的患者中，14例患者T2序列无高信号，即获得影像学缓解。此外，研究还显示，以UST 作为一线生物制剂治疗的CD肛瘘患者的临床缓解率高于曾使用过其他生物制剂治疗的患者（P=0.003）。目前，国内外将UST作为治疗CD肛瘘的一线生物制剂的相关研究较少，这可能与其上市较晚、临床经验相对于其他生物制剂较少有关。

1.2 非一线治疗

非一线治疗是指其他生物制剂，如维多珠单抗（Vedolizumab，VDZ）、阿达木单抗（Adalimumab，ADA）、英夫利西单抗（Infliximab，IFX）等治疗无应答或出现继发性失效后，更换UST用于CD肛瘘的治疗。2020年，国外炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）研究组专家一致认为，对于初始多模式综合治疗（包括抗生素、瘘管/脓肿引流、IFX+硫唑嘌呤）失败的CD肛瘘患者，建议使用UST或抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）药物进行治疗[8]。有研究表明，对于抗TNF药物无反应、有禁忌证或其他生物制剂治疗失败的患者，UST 可作为二线治疗的选择方案[4]。Yao等[3]的回顾性研究中纳入了20 例CD 肛瘘患者（17 例接受过抗TNF 药物治疗），所有患者在UST治疗后肛周病变活动指数评分（PDAI）降低，7例患者在UST治疗20周后获得了临床缓解，有8 例患者在UST 治疗后行肛周MRI 检查，发现其中有3例实现了瘘管闭合。丹麦的一项双中心研究采用UST对既往接受过生物制剂治疗的18例CD肛瘘患者进行治疗发现，3例患者在首次注射UST后出现瘘管症状缓解，在UST治疗52周后，63.6%的患者瘘管症状得到缓解[9]。法国的BioLAP 多中心研究结果表明，在207 例CD 患者（其中99%的患者经历过一种抗TNF药物治疗失败）中，有57例活动性CD肛瘘患者使用UST 治疗后达到临床缓解[10]。研究显示，对221例CD患者（98.6%的患者既往接受抗TNF药物治疗）应用UST治疗24周后，28例的活动性CD肛瘘患者中有10（35.7%）例患者达到了临床缓解[11]。在接受UST 治疗的31 例CD 肛瘘患者中，96.8%的患者曾接受抗TNF 药物治疗，54.8%的患者使用过两种抗TNF 药物治疗，27 例患者随访6 个月，61.5%的患者C 反应蛋白水平正常；9 例患者随访1年，5 例患者的肛周分泌物明显减少，2 例患者无肛周疼痛和瘘管分泌物[12]。在一项纳入167 例CD患者的多中心研究中，159（95.2%）例患者抗TNF药物治疗失败，117（70.1%）例既往至少两种生物制剂治疗失败，所有患者均行UST治疗，随访6个月后，有45例CD肛瘘患者的瘘管反应率和临床症状缓解率分别为48.9%和26.7%[13]。Khorrami 等[14]研究发现，18例CD肛瘘患者（至少1种抗TNF药物治疗失败）经UST 治疗后，其中11 例患者的肛周症状得到改善。Bar-Gil Shitrit 等[15]研究显示，20 例接受过至少1 种生物制剂治疗的CD 肛瘘患者中，8 例患者经UST 治疗24 周后肛周症状缓解。上述研究表明，对于生物制剂治疗失败的CD肛瘘患者，选用UST治疗是一种相对有效的选择。

2 UST联合治疗

2.1 UST联合免疫抑制剂

临床上可根据生物制剂在人体内的血药浓度及抗药抗体的效价来决定是否联合应用免疫抑制剂。与使用抗TNF 药物相比，UST 的血药浓度不受联合使用的免疫抑制剂的影响。Feagan等[16]的耐药试验检测结果显示，在UNITI 试验中，1 154 例患者中只有2.3%的患者产生了抗UST 的抗体。一项荟萃分析发现，在诱导或维持CD患者缓解方面，UST联合免疫抑制剂并不比单独应用UST更有效[17]。此外，荷兰的一项研究也表明，UST 联合免疫抑制剂与单独使用UST 治疗CD 患者的治疗效果相比没有显著差异[11]。目前还缺少UST联合免疫抑制剂与单独使用UST治疗CD肛瘘患者的临床研究，未来可进行相关研究来证实UST治疗CD肛瘘患者是否应联合免疫抑制剂使用。

2.2 UST联合其他生物制剂

对于部分原发性或继发性治疗失败的CD肛瘘患者，单一生物制剂的使用已无法有效控制病情，联合两种及以上生物制剂治疗不失为一种新的选择。研究表明，不同作用机制的生物制剂联合治疗难治性IBD已被证明安全有效[18]。然而，UST联合其他生物制剂治疗CD 肛瘘的研究较少。Huff-Hardy 等[19]研究报道了1 例接受过手术治疗且对所有抗TNF 药物、VDZ、UST 单药治疗均无明显疗效的重度CD 肛瘘患者，在使用UST 联合VDZ 治疗后获得了显著的临床症状改善。这提示UST联合VDZ可能是治疗CD肛瘘理想的联合治疗方案，但该研究的样本量较小，且UST 联合VDZ 使用的疗程及使用过程中可能出现的副作用尚不明确，因此还需要更大样本量的临床研究进一步验证。

3 UST强化剂量治疗

对于初始使用UST治疗失败的CD肛瘘患者，可通过强化剂量治疗缓解临床症状。强化剂量治疗的方式有缩短注射时间间隔、增加剂量及再次静脉诱导等。Glass 等[20]对每8 周接受1 次UST 治疗的38 例CD 肛瘘患者进行强化剂量治疗，其中28（74%）例每4 周治疗1 次，10（26%）例每6 周治疗1 次。强化剂量治疗后，共有19（50%）例患者获得症状改善。Godoy等[12]对8例UST治疗（每8周注射1次）失应答或不应答的CD肛瘘患者进行强化剂量治疗，其中2例每6周治疗1次，6例每4周治疗1次，强化剂量治疗后共有4例患者肛周症状得到改善。Kopylov等[21]的研究表明，对于每8周接受1次UST维持治疗无应答的CD肛瘘患者，可考虑缩短注射时间间隔以改善临床症状。33例活动性CD肛瘘患者中，14（42.4%）例患者缩短注射时间间隔后第16 周肛周症状有所改善。上述研究提示，对于UST治疗效果不明显的CD肛瘘患者，可考虑强化剂量治疗。但如何根据临床症状、疾病活动度和药物浓度调整UST 的使用仍缺乏高级别的证据支持，具体的使用方案仍有待探索和确定。

4 结语

目前CD肛瘘尚无可根治的方法。抗生素、免疫抑制剂等治疗CD肛瘘的效果相对有限，生物制剂的出现为患者带来了新的希望。常用的抗TNF-α 药物（IFX）对CD肛瘘具有良好的疗效，部分患者存在原发性及继发性失效问题。UST 靶向IL-12/IL-23 抑制炎性因子的分泌，使其成为CD肛瘘患者的一个新选择，且长期皮下注射比静脉输注抗TNF-α 药物方便[22]。但UST 治疗CD 肛瘘的临床应用时间较短，且缺乏与其他生物制剂对比的疗效研究，治疗CD肛瘘的安全性和有效性还需要进一步探索和研究。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。