黑斑—息肉综合征的小肠镜治疗进展

朱惠云，杜奕奇

海军军医大学第一附属医院消化内科 上海 200433

黑斑—息肉综合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）是一种罕见的常染色体显性遗传病，30%～50%患者有家族遗传史[1]，致病基因为STK11（位于19号染色体）[2]，主要特征为皮肤黏膜色素沉着、胃肠道多发错构瘤样息肉、肿瘤易感性。错构瘤样息肉常发生在肺、肾盂、膀胱、鼻咽部。对于育龄期PJS女性，还需关注生殖系统健康，加强对子宫、卵巢的影像学监测[3]。PJS 可能出现腹痛、肠套叠、肠梗阻、消化道出血、癌变等严重并发症[4]。患者常因严重并发症反复接受外科手术治疗，但术后肠粘连会再次加重肠套叠和肠梗阻。此外，反复手术治疗也可能导致短肠综合征，对患者造成不可逆转的损伤。息肉可遍布于整个胃肠道，主要累及近段小肠（十二指肠和空肠近段），其次为回肠、结肠、直肠和胃。对于PJS患者胃、十二指肠近端及结直肠息肉可以通过胃镜、结肠镜进行切除，而小肠多发息肉的诊疗在临床上一直是个难题。近年来，随着小肠内镜技术的飞速发展，气囊辅助式小肠镜（balloonassisted enteroscopy，BAE）（简称小肠镜）使内镜下切除PJS小肠息肉成为可能，对PJS小肠息肉及其相关并发症的诊断和治疗具有重要作用，造福了广大的PJS患者。现有研究表明，小肠镜治疗小肠多发息肉是安全有效的[5-6]。PJS患者早期行小肠镜诊疗可有效避免外科手术的风险，有望取代外科手术成为治疗PJS 患者小肠息肉的首选方法。本文就小肠镜在PJS治疗中的应用进展作一综述，以期为临床治疗提供参考。

1 PJS的主要临床特点

1.1 流行病学特点

根据《罕见病诊疗指南（2019年版）》[7]，PJS属于罕见病。PJS多于儿童或青年发病，息肉随年龄增长而增大、增多，且在不同种族和性别之间无明显差异。国内外多项研究指出，PJS的人群发病率为1/200 000～1/8 000[8-11]。目前我国尚无确切的PJS发病率数据。《中国小肠镜诊治Peutz-Jeghers 综合征的专家共识意见（2022年）》[4]指出，我国PJS 患者人数为6 500～7 000例，粗略推算患病率为1/200 000。

1.2 临床表现

PJS以皮肤黏膜色素沉着、胃肠道多发错构瘤样息肉和肿瘤易感性为主要临床特征。PJS黏膜黑斑多呈深蓝色、黑褐色，通常分布于口唇、颊黏膜、手掌、足跟、肛周等，直径通常<5 mm。随着年龄的增长，位于体表的黑斑可逐渐变淡，口唇黑斑往往需要激光手术将其消除。目前尚无PJS患者皮肤黏膜色素沉着癌变的报道[12]。PJS多于幼年发病，息肉可分布于全消化道[12]。受息肉重力牵引和肠蠕动等因素的影响，PJS患者可并发肠套叠，严重者可发生肠梗阻和局部肠道缺血坏死，导致患者出现腹胀、腹痛、排粪排气停止、黑便、便血等相关临床症状，这些症状往往成为PJS患者首次就诊的主要原因。有研究表明，PJS 患者20 岁前发生肠套叠的风险高达50%，其中95%肠套叠发生在小肠，导致肠套叠的息肉直径一般>15 mm，部分肠套叠患者发展为急腹症，需要手术干预[13]。PJS最典型的组织病理学类型是错构瘤性息肉，此类患者约占2/3[14]。PJS患者具有肿瘤易感性，发生肿瘤的风险高于普通人群[4,15]。恶性肿瘤是导致PJS患者死亡的主要原因。恶性肿瘤发生率为19%～32%，平均发病年龄为42～45 岁。最常见的恶性肿瘤是胃肠道肿瘤（如，结直肠癌、小肠癌、胃癌），其次是妇科肿瘤[16-18]。

2 PJS的诊断依据

目前PJS的诊断依据主要有临床特征、家族史和基因分析[19]。当满足以下任意条件时，临床上可以诊断为PJS[20-21]：（1）经组织学证实有两个或两个以上PJS 息肉的个体；（2）在有PJS 家族史的近亲个体中检测到任意数量的PJS息肉；（3）有PJS家族史的近亲个体存在特征性皮肤黏膜色素沉着；（4）同时存在特征性皮肤黏膜色素沉着和任意数量的PJS息肉的个体。虽然PJS是一种具有明显家族聚集性的常染色体显性遗传病，但仍有20%的患者无明确的家族史[4]。因此，对于部分无明确家族史且不符合临床诊断标准的疑似病例，在与其他胃肠道息肉病或遗传性疾病鉴别诊断的基础上[22]，建议进行STK11基因检测[23]。

3 小肠镜在PJS治疗中的应用

随着内镜技术的发展，镜下切除息肉已经成为治疗PJS 息肉的关键技术。《中国小肠镜诊治Peutz-Jeghers 综合征的专家共识意见（2022年）》[4]建议PJS 患者接受小肠镜治疗前先行胃镜、结肠镜检查，并切除相应部位的息肉。目前，胃镜、结肠镜已广泛应用于胃、十二指肠近端、结直肠PJS息肉的监测和切除，具有良好的安全性和治疗效果。Beggs 等[20]发现，在786 例行胃镜、结肠镜检查和1 500 多例息肉切除病例中，仅2例患者术后发生肠穿孔（切除息肉直径>20 mm），所有患者术后均无出血。对于PJS息肉，胃镜、结肠镜主要用于监测其是否发生癌变及是否存在巨大息肉。Giardiello 等[24]研究发现，PJS患者发生结直肠癌的风险为39%，发病年龄为27～71岁。Hearle 等[25]分析了419 例PJS，最常见的癌症是胃肠道癌，且随着年龄增长，发生癌症的风险逐渐增加；对巨大息肉的监测可有利于早期治疗和预防相关并发症的出现。

3.1 小肠镜治疗PJS的特点

小肠镜自问世以来就对小肠疾病的诊治做出了重要贡献。小肠镜作为治疗PJS患者小肠息肉的新方法，具有以下优势[26-28]：（1）与外科手术相比创伤小，肠粘连、短肠综合征等并发症发生率降低；（2）对PJS 息肉大小、形态、位置判断准确，可取活检；（3）安全性和有效性较高，一次治疗可切除多枚息肉，且可重复治疗；（4）创伤小，可延长部分患者的手术间隔时间，甚至可避免行开腹手术；（5）除切除PJS 息肉外，双气囊小肠镜（double-balloon enteros⁃copy，DBE）还可以通过非手术方法治疗小肠套叠[29]。笔者团队的一项回顾性研究显示，97例PJS患者行DBE下息肉切除术，共切除息肉1 661枚，全小肠治疗成功率为58.3%，不受开腹手术史的影响，出血、肠穿孔等并发症总发生率为4.4%，说明DBE 用于PJS患者肠息肉的诊治是安全、有效的[30]。李明雪等[31]回顾性分析了200 例PJS 患者的临床资料，所有患者均于麻醉状态下完成BAE 检查，结果显示所有患者均有小肠多发息肉，200 例PJS 患者共650 例次小肠镜检查及治疗，共切除小肠息肉2 923枚，对所有患者进行术后随访，有110 例患者未再出现肠梗阻、肠套叠等息肉相关并发症，避免了外科手术。李蒙等[6]研究表明，14岁前进行小肠镜干预治疗可降低PJS患者外科手术治疗的风险。

由于小肠镜操作通常需要麻醉，时间和医疗成本较高，对医师技术要求较高，因此《中国小肠镜诊治Peutz-Jeghers 综合征的专家共识意见（2022年）》[4]推荐小肠镜作为治疗PJS 小肠息肉的主要方法，而非诊断方法。目前，小肠镜治疗PJS仍存在一定的局限性：（1）小肠镜切除PJS息肉往往无法一次性切除所有的小肠息肉，需要行多次小肠镜治疗；（2）部分患者因既往手术史导致的肠粘连影响进镜深度，无法做到全肠道对接[32]；（3）无法完全切除较大息肉（内镜下直径>2 cm）；（4）虽然小肠镜治疗的并发症（肠穿孔、消化道出血、急性胰腺炎、肠系膜撕裂等）发生率较低，但其一旦发生均较为严重[4,33]。

3.2 PJS内镜下治疗的理想目标

PJS内镜下治疗的理想目标[4,19,34-35]首先是胃肠镜下行胃、十二指肠近端、结直肠息肉切除术，后予小肠镜下完成全小肠对接，并内镜下切除所有直径≥1 cm的小肠息肉。而对于PJS小肠息肉数量过多、息肉直径过大或合并小肠套叠等情况，往往需要行多次小肠镜治疗。

PJS内镜下治疗需根据息肉的大小、形态选择具体治疗术式。对于细长蒂息肉，圈套器需尽量靠近息肉颈部后方进行圈套，选择纯电凝或凝切混合模式切除，若息肉过大（直径≥2 cm），还应注意息肉切除后创面出血的问题，操作尽量轻柔，速度尽量放慢；对于粗短蒂、宽蒂、无蒂息肉，主要选择内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）进行切除，术中同样应注意出血的问题。若术中出血，应予纯电凝模式止血。无论术中是否出血，EMR 术后创面均建议使用止血夹夹闭或尼龙圈套扎[4,36]；对于巨大的小肠息肉（直径≥3 cm，伴或不伴小肠套叠），建议采用分块技术进行切除[4]。对于合并小肠套叠的PJS，也可以使用小肠镜解除套叠。2008年Moreels 等[37]首次报道小肠镜成功治疗空肠导管所致的小肠套叠。由于缺乏大样本量的病例研究，小肠镜治疗小肠套叠的安全性和有效性还需进一步验证[5]。

根据息肉分布和是否存在肠套叠确定小肠镜的治疗顺序。若PJS息肉主要分布于回肠，则优先选择经肛小肠镜治疗；若PJS息肉主要分布在空肠，则选择经口小肠镜治疗；若全小肠皆存在息肉且无肠套叠，则先行经肛小肠镜后行经口小肠镜治疗；若存在肠套叠，则选择距离套叠位置较近的一侧行小肠镜治疗[4-5,38]。

3.3 小肠镜治疗特殊人群PJS

特殊人群PJS的治疗仍是临床的一大难题。由于儿童腹腔容积小、肠壁菲薄、小肠盘曲度大，直接行小肠镜检查容易出现出血、穿孔等严重并发症。多项研究表明，对于PJS患者及其一级亲属的PJS息肉筛查应从8岁开始[9,19,39-40]。《中国小肠镜诊治Peutz-Jeghers 综合征的专家共识意见（2022年）》[4]也指出，PJS患者应自幼对消化道息肉进行监测。对于婴幼儿及少儿PJS 患者，腹部超声可作为首选监测手段；对于青少年和成人PJS 患者，可选择CT 小肠造影（CT enterography，CTE）、MR 小肠造影（MR enterography，MRE）、内镜检查等方法。

3.3.1 小肠镜治疗儿童PJS小肠镜在成人PJS 息肉监测及切除中是安全有效的，但在儿童PJS中的安全性和有效性尚不明确。同成人一样，儿童PJS行小肠镜治疗的指征为息肉直径≥1 cm[32,41-42]。若息肉直径<1 cm，则予腹部超声、CTE/MRE密切监测；若直径≥1 cm 且无小肠套叠等并发症，指南[4]推荐密切监测，待患者12岁后择期行小肠镜治疗；若直径≥1 cm且合并严重并发症，评估后可试行小肠镜治疗，但建议转诊至小肠镜治疗经验丰富的专科中心接受治疗。Kirakosyan等[43]提出提高儿童PJS小肠镜治疗效果新方法：（1）黏膜下注射透明质酸抬举病变；（2）电切息肉；（3）夹闭创面，以预防术后迟发性穿孔。Li等[44]回顾性分析小肠镜治疗41例儿童（5～14岁）PJS患者的临床资料，分层分析结果显示小肠镜对于年龄小于10岁的儿童PJS患者同样安全有效。Gurkan等[45]对35 例PJS 患者（儿童5 例，成人30 例）行DBE 检查，结果提示随着技术的不断改进，小肠镜可作为一种安全的检查方式用于年龄较小的儿童。研究表明，7～18 岁是行内镜治疗的关键时期，积极行内镜治疗，虽不可预防PJS息肉复发，但可减少甚至避免外科治疗，对于预防肠套叠、癌变等严重并发症有重要意义[4,6]。

3.3.2 小肠镜治疗妊娠期PJS小肠镜治疗妊娠期PJS 的研究较少，绝大部分PJS 患者妊娠期不进行小肠镜检查及治疗。特殊情况下，如妊娠期出现肠梗阻，则需采取干预措施。Akarsu等[46]报道了1例有肠道切除史的PJS 患者妊娠中期出现息肉相关性肠梗阻，在多学科辅助下经口DBE 切除小肠息肉后足月顺产。总的来说，妊娠期PJS患者行小肠镜治疗风险较高，应由经验丰富的内镜医师进行操作，以更好地处理可能出现的并发症。

4 小肠镜治疗PJS的新设备与新方法

近年来，新型小肠镜设备不断涌现，在小肠疾病的治疗和诊断方面显示出良好的效能。目前国际上使用的新型小肠镜包括全电动螺旋小肠镜、新型机动螺旋式小肠镜、新型超细双气囊小肠镜等。螺旋式小肠镜可用于治疗PJS合并回肠套叠，对接成功率高于常规小肠镜[47]。但也有PJS患者使用螺旋小肠镜切除小肠息肉后发生肠套叠的报道[48]。对于病理明确需要手术的患者，单孔腹腔镜联合DBE 有助于术中小肠镜介入与腹腔镜小肠切除相互转换[49]。目前，尚无新型小肠镜在PJS应用中的大规模研究，相关操作经验有待进一步总结。

5 展望

目前尚无根治PJS的方法。早发现、早诊断、早治疗可以有效减少肠套叠、肠梗阻、癌变等严重并发症的发生，对提高PJS患者的生活质量、改善远期预后具有重要意义。欧洲消化内镜学会（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）于2022年更新了《小肠疾病应用胶囊内镜和小肠镜的诊治指南》[50]，指出“对于放射影像或胶囊内镜发现的、直径>1.5 cm 或有症状的PJS 息肉，小肠镜下息肉切除是一线治疗方法”，再次肯定了小肠镜在PJS治疗中的地位。随着小肠镜在成人PJS患者小肠息肉诊断和治疗中的安全性和有效性研究的深入，以及在儿童、妊娠期等特殊PJS患者中研究的开展，我们期待有更高质量、更大样本量、多中心的随机对照试验提供更明确可靠的证据。同时，也期待新型小肠镜的开发应用，能够降低设备操作难度，提高小肠镜检查的对接率，提升对PJS的诊治效能。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。