免疫检查点抑制剂治疗肿瘤病人并发静脉血栓栓塞症危险因素的Meta分析

许秀梅,崔苗苗,雒晓燕,崔仁善*

1.嘉兴学院医学院,浙江 314001;2.辽宁中医药大学护理学院

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)是继传统手术、放化疗、靶向治疗后新兴的肿瘤治疗途径,在多种癌症中证实有明显疗效,为病人带来长期的生存获益。但同时ICI的脱靶效应会导致宿主免疫系统过度反应、促炎细胞广泛扩张,诱发免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)[1]。静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)作为可能的irAEs,在ICI治疗肿瘤病人中尚未被充分认识,其发生可能与ICI诱导的全身促炎刺激有关[2]。值得注意的是,ICI似乎具有直接的血栓前效应,显著增加了VTE,尤其是肺栓塞的风险[3]。系统评价显示,ICI治疗肿瘤病人中VTE的发生率为2.7%,联合ICI治疗中VTE发生率更高[4-5]。VTE多伴有出血、血栓复发和治疗中断的风险,往往预示着病人的不良结局,包括住院率、住院时长、费用负担和死亡率增加等[6-7]。预防性治疗是改善VTE结局的关键,首要环节在于识别其危险因素。近年来,学者探讨了ICI相关VTE的高危因素,但研究结论不尽一致[8]。故本研究旨在通过Meta分析,明确ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素,为临床医护人员早期风险评估、分层干预提供依据,以提高VTE预防的有效性和安全性,增强ICI治疗效果。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EMbase、Scopus、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库、万方数据库中以中、英文公开发表的探讨ICI治疗肿瘤病人并发VTE危险因素的队列研究或病例对照研究。检索词采取主题词与自由词相结合,英文检索词为:“programmed cell death 1 receptor/immune checkpoint inhibitor*/CTLA-4 antigen/immune checkpoint blocker*/PD 1/PD-1/programmed death ligand 1/PD L1/PD-L1/cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4/CTLA-4/CTLA-4 antigen/pembrolizumab/nivolumab/atezolizumab/ durvalumab/camrelizumab/sintilimab/avelumab/Ipilimumab/ tremelimumab”“neoplasm/cancer/tumor/carcinoma/malignant neoplasm/malignancy/malignancies”“embolis*/embolus/embolism and thrombos*/pulmonary embolis*/thromboembolis*/venous thromboembolism/pulmonary thromboembolis*/thrombus/thrombs*/deep vein thrombos*/phlebothrombos*/venous thrombos*/deep venous thrombos*/thrombos*,deep-vein/thrombos*,deep venous/thromboembolic event*/VTE/DVT/PE”“risk factors/associate factors/relevant factors/predictors/root cause analysis/relat*/correlat*/influ*”。中文检索词为:“免疫检查点抑制剂/免疫检查点阻断剂/程序性细胞死亡受体1/PD 1/PD-1/PD L1/PD-L1/程序性死亡受体配体1/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4/CTLA-4/伊匹木单抗/帕博丽珠单抗/纳武单抗/阿特珠单抗/度伐利尤单抗/阿维鲁单抗”“癌症/癌/肿瘤/瘤/恶性肿瘤”“栓塞/血栓栓塞/静脉血栓栓塞/肺栓塞/栓塞和血栓形成/血栓形成/静脉血栓形成/栓子/血栓栓塞事件/深静脉血栓形成/VTE/PE/DVT”“风险因素/危险因素/影响因素/相关因素/预测因素”。检索时限为建库至2022年5月7日,同时追溯纳入研究的参考文献及相关系统评价的纳入文献。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

1)研究对象:ICI治疗的肿瘤病人,年龄≥18岁;2)研究内容:ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素或预测因素;3)结局指标:经多普勒超声或计算机断层扫描(CT)等影像学检查确认是否发生VTE;4)研究类型:队列研究或病例对照研究,语种为中文或英文。

1.2.2 排除标准

1)重复发表的文献;2)只有摘要发表或无法获取全文的文献;3)原始研究中数据无法转换和利用的文献。

1.3 文献筛选及资料提取

由2名研究员独立检索文献,相互核对检索结果,将获得文献导入EndNote软件。2名研究者参照纳入和排除标准阅读标题和摘要进行初筛,再阅读全文进一步筛选,对纳入文献有异议时,讨论决定或咨询第3方意见。确定纳入文献后按统一的资料收集表独立提取数据,提取内容包括作者信息、发表时间、研究类型、样本量、VTE发生率、诊断方法、肿瘤类型、ICI种类、危险因素,资料提取完成后,2名研究者交叉核对提取结果。

1.4 文献质量评价

由2名研究者独立根据纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[9]对纳入文献进行质量评价。该量表分为2个部分,分别适用于评价队列研究和病例对照研究,研究对象选择、组间可比性、结果或暴露因素测量3个部分,总分为9分,0～5分为低质量研究,6～9分为高质量研究。评价完成后,由2名研究者交叉核对评价结果,结果不一致者通过协商或咨询第3方协助判断。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件对纳入研究数据进行分析。本研究纳入研究的结局指标均为二分类变量,提取出ICI治疗肿瘤病人发生VTE组和无VTE组的相关危险因素病人例数和对应总例数,以比值比(OR值)为效应指标,采用95%置信区间(95%CI)进行区间估计。通过I2判断各研究间的异质性大小,若P≥0.1,I2≤50%,可认为研究间异质性较小,可接受,选用固定效应模型;若P<0.1,I2>50%,表示研究间异质性较大,采用敏感性分析异质性来源,计算排除导致异质性的研究后合并效应量,若异质性仍较大,则选用随机效应模型。P<0.05为差异具有统计学意义。当危险因素纳入研究过少或无法合并效应量时,仅作描述性评价。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过数据库检索共获得889篇文献,其中英文文献877篇,中文文献12篇。剔除重复文献后获得731篇,阅读标题和摘要后获得文献15篇,阅读全文后排除结局指标不符、无可用数据和无法获取全文的6篇,追溯纳入研究的参考文献获得符合纳入和排除标准的文献1篇,最终纳入10篇文献[10-19]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

纳入的10篇文献均为回顾性队列研究,合计样本量为7 831例。10篇文献NOS评分为5～8分,其中6篇评分≥7分,纳入研究质量较高。纳入文献的基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 年龄<65岁

3项研究[12,16,18]表明年龄<65岁与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.72,I2=0%,异质性可接受,故采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,差异无统计学意义[OR=1.08,95%CI(0.63,1.85),P=0.77]。

2.3.2 女性

纳入分析的9项研究[10-13,15-19]报道了女性与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.42,I2=2%,异质性可接受,故采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,女性是ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素,差异有统计学意义[OR=1.17,95%CI(1.02,1.36),P=0.03]。见图2。

图2 女性与ICI治疗肿瘤病人并发VTE关系的Meta分析森林图

2.3.3 VTE病史

7项研究[10-14,18-19]报道了既往VTE病史与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.76,I2=0%,异质性可接受,故采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,VTE病史是ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素,差异有统计学意义[OR=1.52,95%CI(1.18,1.97),P=0.001]。见图3。

图3 VTE病史与ICI治疗肿瘤病人并发VTE关系的Meta分析森林图

2.3.4 肿瘤转移

7项研究[11-15,18-19]报道了肿瘤转移与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.25,I2=24%,采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,肿瘤转移是ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素,差异有统计学意义[OR=2.24,95%CI(1.63,3.07),P<0.000 01]。见图4。

图4 肿瘤转移与ICI治疗肿瘤病人并发VTE关系的Meta分析

2.3.5 黑色素瘤

5项研究[10,12,14,16,18]报道了黑色素瘤与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.12,I2=46%,采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,黑色素瘤不是ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素,差异无统计学意义[OR=0.79,95%CI(0.61,1.02),P=0.07]。

2.3.6 冠心病病史

2项研究[10-11]报道了冠心病病史与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.007,I2=86%,异质性较大,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,冠心病史与ICI治疗肿瘤病人并发VTE并无相关关系,差异无统计学意义[OR=1.15,95%CI(0.27,4.95),P=0.85]。

2.3.7 高血压病史

3项研究[10,16,19]报道了高血压病史与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.71,I2=0%,故采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,高血压病史与ICI治疗肿瘤病人并发VTE并无相关关系,差异无统计学意义[OR=1.01,95%CI(0.80,1.28),P=0.94]。

2.3.8 ICI治疗后的后续全身治疗

2项研究[18-19]报道了ICI治疗后的后续全身治疗与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.84,I2=0%,故采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,ICI治疗后的后续全身治疗是ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素,差异有统计学意义[OR=2.69,95%CI(1.65,4.39),P<0.000 1]。

2.3.9 ICI治疗开始时使用抗凝药物

纳入分析的6项研究[10-13,18-19]报道了ICI治疗开始时使用抗凝药物与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.09,I2=48%,异质性较大,敏感性分析删除Sussman等[11]的研究后,异质性I2下降至0%,采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,ICI治疗开始时使用抗凝药物不是危险因素,差异无统计学意义[OR=1.02,95%CI(0.74,1.40),P=0.91]。

2.3.10 双ICI治疗

7项研究[10-12,14-15,18-19]报道了双ICI治疗与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.04,I2=55%,异质性较大,经敏感性分析,删除引起异质性的1篇研究[18]后异质性降低,采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,差异无统计学意义[OR=1.12,95%CI(0.80,1.58),P=0.50]。

2.3.11 Khorana评分

4项研究[10-11,16-17]中报告了Khorana 评分≥1与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.006,I2=76%,异质性较大,经敏感性分析,删除Guven等[16-17]的研究后,异质性I2下降至0,采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,差异无统计学意义[OR=1.26,95%CI(0.95,1.66),P=0.11]。

2.3.12 ECOG评分

2项研究[16,19]中报告了ECOG评分≥1分与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.03,I2=79%,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,差异无统计学意义[OR=1.49,95%CI(0.40,5.61),P=0.55]。另外,3项研究[13,18-19]报告了ECOG评分≥2分与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。经异质性检验,P=0.22,I2=35%,采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,差异无统计学意义[OR=0.77,95%CI(0.47,1.27),P=0.31]。

2.4 描述性分析结果

本研究发现多个因素的数据难以合并或研究数量过少,仅进行描述性分析。Alma等[13]指出较高的BMI与发生VTE呈正相关[OR=1.07,95%CI(1.01,1.14),P=0.02];Deschênes-Simard等[19]通过分析发现,在ICI治疗后12月内,PD L1表达≥1%、现在吸烟以及从诊断到首次ICI治疗时间<12个月与VTE发生的高风险有关。

3 讨论

3.1 ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素

3.1.1 一般因素

本研究显示,女性是ICI治疗肿瘤病人并发VTE的独立危险因素。2项研究[20-21]表明,女性因特殊的盆腔解剖结构、雌/孕激素分泌以及特有的妇科恶性肿瘤,或妊娠等特殊情况,静脉壁较薄且易受损,释放各种细胞因子并启动内外源性凝血途径,同时血流量增大,导致静脉血流瘀滞、血液高凝状态等血流动力学的改变,促进静脉血栓形成,与本研究结论一致。Deschênes-Simard等[19]的研究没有给出各组发生VTE的数量,只有总数,但却指出年龄<65岁是ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素,分析原因可能是较年轻的病人具有更强的免疫炎性反应,这与以往研究得出的高龄是ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素的结论[22-23]相矛盾。因此,在ICI治疗病人中,年龄对VTE的影响有待进一步探讨。

3.1.2 疾病因素

既往VTE病史、肿瘤转移是ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素,使VTE的发生风险分别增加1.52倍和2.24倍。VTE病史在脑卒中病人[24]、ICU病人[25]中证实是并发VTE的危险因素,本研究也显示VTE病史是ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素,建议医护人员在评估时,不仅要重视既往VTE史的病人,还应对高危VTE病人定期重复评估,防止VTE复发。2项研究[26-27]显示,VTE的发生率随着癌症分期的进展而增加,晚期远处转移病人的VTE风险更高,这在本研究中得到了证实。随着肿瘤细胞扩散,对血管组织的侵袭程度加深,同时促凝血因子生成增多,进而导致血液处于高凝状态,诱发静脉血栓形成。

3.1.3 治疗因素

本研究显示,ICI治疗后的后续全身治疗能够使ICI治疗肿瘤病人并发VTE的发生风险增加2.69倍。ICI后的全身治疗包括化疗、靶向治疗/酪氨酸激酶抑制剂、放疗等姑息性治疗,随着生存时间的推移,部分病人肿瘤进展并辅以姑息性治疗,两者因素共同促进了这一时期VTE的形成。此外,VTE作为可能的irAEs可发生在用药的任何时期,甚至是停药后[28]。因此,在ICI治疗阶段以及停药后全身治疗期间应充分警惕迟发性VTE的发生。鉴于报告两者之间关系的研究数量有限,本研究仅纳入2项研究进行Meta分析,今后需进一步研究证明。联合免疫疗法正在成为各种晚期肿瘤的治疗标准,有证据显示,相比于ICI单药治疗,接受联合免疫疗法的NSCLC病人VTE发生风险更高,这与联合免疫疗法增加irAEs的发生率一致[5]。但本研究并未发现双ICI治疗对VTE发生率的影响,这可能与双ICI、ICI+化疗、ICI+靶向治疗等联合方案之间的差异有关,将来可进一步扩大样本分类比较。

3.1.4 其他因素

既往研究表明,较差的体能状态(EOCG-PS)与VTE风险增加有关[29]。病人体能状态差,卧床时间延长,下肢静脉血液回流减慢,血液滞缓,从而诱发VTE。但分析结果未能证实这一点,可能与纳入的研究数量较少有关。PD L1表达阳性在本研究中被认为与ICI治疗肿瘤病人并发VTE有关,PD L1表达阳性往往提示有积极的ICI治疗与抗肿瘤免疫系统激活,同时意味着免疫炎性反应的增强,炎症介质触发凝血系统,释放更多凝血因子,从而促进VTE的发展[19]。然而,本研究因相关研究数量少未进行Meta分析,未来可深入探讨不同程度的PD L1表达与ICI治疗肿瘤病人并发VTE的关系。另外,有学者探究预测ICI治疗肿瘤病人并发VTE的新生物标志物,因样本量限制,仅得出前髓系抑制细胞、白细胞介素8和可溶性血管细胞黏附分子1为潜在的生物标志物[15],后期需开展相关研究以确定可能从血栓预防中受益的ICI治疗病人。

3.2 ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素不全面

近年来,国内外关于肿瘤病人并发VTE危险因素的系统评价主要聚焦于某一类型的肿瘤、手术或化疗病人,分析结果包括一般因素、疾病因素、治疗因素等,除此之外,较多研究中还涉及相关实验室指标,如D-二聚体、血小板水平以及C125水平等[21,30-31]。D-二聚体是纤溶蛋白降解后的最终产物,是反映机体凝血及纤溶的分子标志物,对于诊断VTE和判断预后具有一定价值[32]。血小板在整个凝血过程中极为重要,无论是肿瘤本身还是治疗手段,都可能导致血小板水平升高、血小板黏附聚集,促进血液高凝状态,增加VTE的发生风险。然而,本Meta分析纳入研究均为回顾性,大部分研究者因实验室指标数据不完整未进行分析,今后研究需进一步完善。

3.3 局限性

本研究中纳入文献均来源于西方国家,且多为单中心回顾性研究,研究之间样本量、病人群体异质性较大。分析过程中还发现,部分高危因素因数据缺乏或者划分标准不一致,无法合并分析,研究结果缺乏完整性;少数因素仅纳入2篇文献,需进一步验证结果的可靠性和真实性;缺少实验室指标和生物标志物对ICI治疗肿瘤病人并发VTE影响的研究。此外,本研究有2项研究无法获取全文,最终纳入文献较少,无法绘制漏斗图,研究结果可能存在发表偏倚。

4 小结

本研究显示女性、既往VTE病史、肿瘤转移以及ICI治疗后的后续全身治疗是ICI治疗肿瘤病人并发VTE的危险因素,临床医护人员应注意识别此类高危病人。同时,相关原始研究数量较少,质量不一,多项因素的证据尚不充分,亟待更多高质量多中心的前瞻性研究加以验证和完善,在考虑VTE传统风险因素和ICI相关不良反应事件风险因素的基础上,为ICI治疗肿瘤病人建立统一的血栓风险评估标准。