ICU后综合征发生现状的Meta分析

游琳琳,江智霞,周 静,胥 露,鲁 鑫,张习莹

1.遵义医科大学第二附属医院,贵州 550000;2.贵州护理职业技术学院

随着重症医学的进步,危重症病人的生存率得到了提高[1],然而,危重症病人因重症疾病的创伤、重症监护室(intensive care unit,ICU)内的强化治疗及密闭的医疗环境等因素,可能导致病人转出ICU后发生ICU后综合征(post-intensive care syndrome,PICS)[2]。病人表现为不同程度的生理、心理、认知功能障碍,严重影响病人康复进程和生活质量,导致ICU幸存者生活质量下降、难以回归社会、照护者经济支出增多、社会医疗消耗增加等,已成为“隐藏的公共卫生负担”[3]。近年来,PICS流行病学的研究逐渐增多,国内外已有多项研究调查PICS的发生率,但由于样本量、研究方法、研究时间、评估工具等不同,各研究报告的发生率存在明显差异,难以反映PICS各领域发生现状的实际情况。了解PICS发生现状可以为临床随访提供信息,有助于提高医务人员的认识并积极制定预防和干预措施,本研究旨在采用系统评价和Meta分析对国内外PICS相关文献进行综合分析,探讨PICS的发生现状,为临床预防及相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索EMbase、Web of Science(WoS)、PubMed、the Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、万方数据库、中国知网(CNKI)、维普(VIP),检索时限为建库至2022年5月。采用主题词和自由词组合的方式进行检索,英文检索词包括:“critical care/intensive care/critical illness/critically ill/ICU/post intensive care syndrome/post-intensive care syndrome/the post intensive care syndrome”“prevalence/incidence/occurrence”;中文检索词为:“ICU/重症/重症监护室/危重症/机械通气/ICU后综合征/重症监护后综合征”“患病率/发生率”,并追溯纳入研究与系统评价的参考文献。

1.2 文献检索

1.2.1 纳入标准

1)调查ICU病人出院后PICS的中英文文献;2)有明确的PICS诊断标准;3)报告了PICS发生率。

1.2.2 排除标准

1)综述、会议、案例报告等;2)重复发表或来源不清;3)未提供明确诊断工具或方法;4)研究对象为既往有脑损伤、中毒性脑病、格兰-巴利综合征、心理疾病等;5)文献质量低;6)无法获取原文。

1.3 文献筛选与数据提取

将检索到的所有文献均导入EndNote 7.0软件,由2名研究者根据标题及摘要独立进行筛选,初筛后的文献经阅读全文后再次筛选,最后提取资料,并交叉核对,对有分歧的文献交由第3方仲裁。用统一的表格提取数据,提取资料包括:1)研究基本信息:(标题、第一作者、发表年份、文献来源、研究设计);2)研究对象特征:(病人类型、样本量、PICS发生人数及患病率等);3)诊断方法(测量工具、诊断标准)、随访时间等相关指标。

1.4 文献质量评价

由2名研究者独立评价文献,队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS),该量表共8个条目,采用星级系统半量化原则评分方式,满分为9颗星;横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构标准(AHRQ),该量表共11个条目,评分范围0～11分:0～3分为低质量,4～7分为中等质量,8～11分为高质量[4]。

1.5 统计学方法

将文献按照系统评价的要求整理、核对数据,采用Stata 14.0统计软件分析PICS发生率,选用合适的估算方法定量合成数据。采用I2评价研究异质性,如I2≤50%,则认为各研究间异质性可接受,采用固定效应模型进行分析;如I2>50%,则认为各研究间异质性较大,选用随机效应模型进行分析。采用亚组分析评价不同类型ICU病人、评估方法、随访时间对PICS发生率的影响。采用漏斗图和Egger检验评价文献的发表偏倚情况,同时采用非参数剪补法评估发表偏倚对结果的影响;通过敏感性分析来确定合并效应值的可靠性。无法合并的数据仅进行描述性分析。

2 结果

2.1 检索结果

初步检索获得相关文献2 979篇,逐层筛选,最终纳入文献15篇[5-19],其中英文文献11篇,中文文献4篇。涵盖7个国家,研究发表时间为2016—2022年。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价

15项研究[5-19]调查了PICS认知、心理、生理3个领域,包括认知障碍、日常生活活动能力、运动能力、创伤后应激障碍综合征、焦虑、抑郁、疲劳、睡眠障碍、吞咽困难、慢性疼痛等多个方面。随访时间为出院后0～12个月,12项研究仅随访了1次,2项研究[11,16]随访了2次,1项研究[6]随访了3次,病人平均年龄为54～74岁;其中1项研究[12]对象为ICU脓毒血症病人,2项研究[17,19]对象为ICU新型冠状病毒感染(COVID-19)病人,1项研究[18]对象为ICU老年病人,1项研究[5]研究对象为外科ICU病人,3项研究[8,11,15]对象为内科ICU病人(心内ICU和呼吸ICU),1项研究[8]对象为内科ICU病人、紧急和择期外科手术后入住ICU病人,8项研究[6-7,9-10,13-14,16,18]对象为综合ICU病人;5项研究[10,12,14-16]的评估方式为电话随访,5项研究[5,9,11,13,17]的评估方式为面对面访谈,其余4项研究[6-8,19]的评估方式为发放问卷,1项研究[18]为多种方式结合。7项队列研究结果NOS评分为7～8分,4项横断面研究质量较高,4项横断面研究质量中等。其中1项研究[5]分别报告了3个人群的PICS发生率,将3种不同人群发生率全部纳入分析,详见表1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

2.3 PICS 发生总体情况及亚组分析结果

2.3.1 PICS总体发生情况

15项研究[5-19]均报告了PICS发生率,总体发生率为24.8%～100.0%,针对随访2次或3次的研究,为排除队列研究随着时间推移出现失访、研究对象对评估工具产生记忆等混杂因素的影响,选取首次调查数据合并分析。对纳入的15篇文献进行异质性检验,结果显示,各研究间异质性较大,I2=97.38%,P<0.01,采用随机效应模型合并,并进行亚组分析探讨异质性来源。Meta分析结果显示,ICU病人PICS发生率为64%[95%CI(0.55,0.73)],见图2。逐一剔除每项研究进行敏感性分析,合并结果变化不大,说明结果较稳健,见图3。

图2 PICS发生总体情况的Meta分析森林图

图3 敏感性分析森林图

7项研究[5-11]分别报道了心理、生理、认知等单个领域的发病率,其中认知障碍的发病率为2%～56%,合并结果为23%[95%CI(0.13,0.36)];心理障碍的发病率为9%～61%,合并结果为30%[95%CI(0.21,0.39)];生理障碍的发病率为18%～96%,合并结果为49%[95%CI(0.38,0.60)],见表2。2项研究[13,18]报道了疲劳发生率分别为16%、62.14%,睡眠障碍发生率分别为17%、49.51%,1项研究报道了肺功能下降发生率为41%,呼吸困难发生率为57%,ICU获得性衰弱发生率为49%,1项研究[12]报道了神经症状发生率为56.7%,2项研究[12-13]报道了慢性疼痛发生率分别为20.7%、52.3%,3项研究[6,9,18]报道了日常生活活动能力受损发生率为26%～46.6%,4项研究[6,12-13,18]报道了创伤后应激障碍综合征发生率为6.8%～41.5%,3项研究[6,13,18]报道了焦虑发生率为12.62%～42.00%,5项[6,9,12-13,18]报道了抑郁发生率为18.45%～48.00%。

表2 PICS各领域发生率Meta分析结果

2.3.2 不同ICU类型病人(见表3)

表3 不同特征病人PICS发生率Meta分析结果

3项研究[8,11,15]报道了内科ICU病人PICS发生率为48%～53%,合并结果为50%[95%CI(0.47,0.53)];2项研究[5,8]报道了外科ICU病人PICS发生率为43%～96%,合并结果为70%[95%CI(0.44,0.90)],8项研究[6-7,9-10,13-14,16,18]报道了综合ICU病人PICS发生率为25%～84%,合并结果为59%[95%CI(0.54,0.59)],1项研究[12]单独报道了脓毒血症病人PICS发生率为93.4%,2项研究[17,19]单独报道了ICU COVID-19感染病人PICS发生率分别为67%、75%,1项研究[18]单独报道了ICU老年病人PICS发生率为76%。组间比较显示,不同ICU类型病人3组之间PICS发生率比较,差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3.3 不同地区(见表3)

8项研究[6-7,11,14-16,18-19]报道了亚洲地区PICS的发生率为25%～75%,合并结果为63%[95%CI(0.46,0.79)];7项研究[5,8-10,12-13,17]报道了欧美地区PICS的发生率为41%～96%,合并结果为65%[95%CI(0.54,0.75)]。组间比较显示,不同地区病人PICS发生率比较,差异无统计学意义(P<0.01)。

2.3.4 不同随访时间(见表3)

10项研究[5-6,9,11-12,14-18]报道了0～3个月PICS发生率为25%～96%,合并结果为68%[95%CI(0.55,0.80)];5项研究[7-8,10,13,19]报道了6～12个月PICS发生率为43%～83%,合并结果为56%[95%CI(0.46,0.65)]。组间比较显示,不同随访时间PICS发生率比较,差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3.5 不同评估工具(见表3)

10项研究[5,8,10,12-13,15-19]报道了使用评估工具>3个的PICS发生率为41%～96%,合并结果为69%[95%CI(0.57,0.79)];5项研究[6-7,9,11,14]报道评估工具≤3个的PICS发生率为25%～66%,合并结果为54%[95%CI(0.38,0.70)]。组间比较显示,不同评估工具病人组间PICS发生率比较,差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3.6 不同评估方式(见表3)

5项研究[5,9,11,13,17]报道了通过面对面访谈的PICS发生率为41%～96%,合并结果为67%[95%CI(0.52,0.80)];4项研究[6-8,19]报道通过发放问卷的PICS发生率为43%～67%,合并结果为57%[95%CI(0.48,0.65)];5项研究[10,12,14-16]报道通过电话随访的PICS发生率为25%～93%,合并结果为66%[95%CI(0.37,0.90)]。组间比较显示,不同评估方式组间PICS发生率比较,差异有统计学意义(P<0.01)。

2.4 文献发表偏倚

针对PICS发生率的研究绘制漏斗图,结果显示,各研究分布不对称,如图4。Egger 检验结果也提示可能存在一定的发表偏倚(P=0.047)。采用非参数剪补法评估发表偏倚对结果的影响程度,结果显示,剪补前后结果差异较大,提示发表偏倚可能会影响研究结果的稳定性。

图4 PICS发生率发表偏倚漏斗图

3 讨论

本系统评价采用无对照研究的Meta分析方法[20],对国内外PICS发生率进行合并分析,共纳入2016—2022年发表的15篇原始研究,涵盖7个国家,成功随访病人4 607例,能够较好地反映PICS的实际发生现状,为医务人员了解PICS发生率提供参考。

3.1 PICS发生现状

本研究Meta分析报道PICS发生率为24.8%～100.0%,合并发生率为64%,随访时间集中在病人出院后0～12个月,可见ICU病人转出后1年内PICS的较为常见,其中生理功能障碍最常见,合并发病率为49%,与其他系统评价结果一致[21-22]。研究表明,出现生理功能损害的病人可能需要1年甚至更长的时间才能完全康复[23],提示PICS尤其是ICU后生理功能障碍应引起足够的重视。临床医务人员应尽早采取相关措施如早期功能锻炼以预防相关损害的发生,并在ICU病人转出后尽早识别并加以干预,以促进病人康复。

本研究亚组分析结果显示,外科ICU病人PICS发生率高于内科及综合ICU病人,这可能与本研究中外科ICU病人手术率远高于非外科ICU病人有关。研究表明,手术是PICS发生的重要危险因素,且PICS进展与手术次数、手术时长等密切相关。外科ICU病人由于术中麻醉及术后常规镇静镇痛、术后身体活动功能受限等原因均可导致PICS发生率高[24-27]。值得注意的是,除外科ICU病人以外,脓毒血症病人、急性呼吸窘迫综合征病人、新型冠状病毒感染病人、老年危重症病人等特殊群体PICS发生率高于普通人群[9,28-29]。此外,疾病严重程度、病前状态、高龄、女性、机械通气、镇静镇痛药物的使用、谵妄的发生等均与PICS的发生有关[30],因此,应重点关注以上特殊ICU转出群体及高危人群的健康结局,做好早期预防及管理;本研究Meta分析结果显示0～3个月PICS发生率高于6～12个月,这可能与PICS发生症状随时间有下降趋势有关。Marra等[9]研究发现,ICU病人转出后3个月PICS发生率为64%,1年后其发生率降至54%,PICS总体发生率随时间有降低趋势。有研究表明,虽然PICS生理损害出现较早且随着时间有所缓解,但心理损害却随着时间慢慢显现,且PICS可持续影响病人生活质量长达数年[31],提示PICS是呈逐渐康复趋势的,应在随访过程中告知病人相关知识,提高病人的康复信念,以促进病人康复;本研究Meta分析结果显示使用评估工具>3个和评估方式为面对面访谈、电话随访的研究PICS发生率明显高于使用评估工具≤3个、问卷调查的研究,提示评估方法和PICS检出率有关,Demoro等[13]通过评估活动能力、疼痛、神经精神状态、吞咽困难来判断生理功能障碍,而Shima等[6]仅评估日常生活活动能力。评估内容越详尽,PICS检出率越高,但复杂、耗时的评估会降低病人的依从性,这提示未来的研究应确定最佳评估方式并全面评估病人。

3.2 对未来研究的启示

尽管关于PICS的发文量呈逐年增加趋势[32],但迄今为止发表的大多数研究涉及特定亚组人群(严重脓毒血症病人或败血症病人)或PICS单个领域,仅有12项原始研究完整报道了PICS 3个不同领域的总体发生率,随访时间最长为1年。因此,目前仍缺乏针对PICS全面、广泛且长期的研究。我国的原始研究数量少,且较欧美国家质量偏低,这可能与我国PICS研究起步晚,尚处于发展阶段有关。提示未来的研究应扩大样本量,并延长随访时间,以全面、深入地了解PICS的发生、发展及转归。现有各研究所报道PICS发生率差异较大,分析其原因:首先,PICS涉及多个领域,每个领域又包含多个症状,因此,其诊断机制复杂,目前PICS的定义和诊断标准尚未统一,各研究间采用的定义标准有所差异。其次,评估工具的多样化和复杂性会干扰研究的整合,最后,各研究纳入的研究对象类型、样本量、研究设计等也是造成PICS发生率差异大的原因。有的研究评估了病人的基线水平,而有的研究没有评估或未予以说明;在纳入和排除标准上,有的研究排除了先前存在认知、生理、心理障碍的病人,仅报道了PICS发病率,而有的研究对比了ICU前后的变化,报道了PICS患病率。未来的研究应进一步明确PICS的诊断标准,确定PICS的核心结局指标合集来限制结局测量的异质性,开发高特异性和敏感度的评估工具,以便于全面有效的评估和研究间比较。

3.3 局限性

本研究纳入文献因样本量大小、研究对象特征、评估工具等不同,各研究间存在异质性,即使是进行亚组分析也无法消除其异质性;本研究仅纳入报道PICS总体发生率的研究,对仅报道PICS单个领域的研究未予纳入分析,可能存在一定的发表偏倚,但其合并效应量可在一定程度上反映国内外PICS的发生现状,具有一定的临床参考价值。

4 小结

本研究对PICS的发生现状进行系统评价,发现PICS发生率为64%,其中,以生理功能障碍最常见(49%),ICU病人转出后1年内PICS的发生较为普遍。此外,本研究通过系统的检索文献发现,目前各研究使用的评估工具差异大,现有研究间异质性较强。因此,明确PICS诊断标准,确定核心结局指标合集,开发特异性评估工具至关重要。未来的研究应更为广泛、动态地了解不同类型ICU病人PICS发生情况,以提高相关利益人群对PICS的深入了解,达到促进病人康复、尽早回归社会、提高其远期生活质量的目的。