Ⅱ型炎症反应与相关皮肤病

胡宇晴,张建中

皮肤免疫系统是多种免疫细胞构成的复杂的网络系统,与体内其他免疫系统相互作用,与上皮细胞共同维持皮肤屏障的完整,维持皮肤微环境和内环境的稳定。皮肤免疫屏障包括多种常驻免疫细胞,如树突状细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和固有淋巴样细胞(innate lymphoid cell,ILC)[1]。其中Ⅱ型辅助性T(T helper 2)细胞及其产生的Th2细胞因子和ILC2是Ⅱ型炎症反应的主要细胞,形成的Ⅱ型炎症反应在多种皮肤疾病中发挥重要作用[2]。

1 炎症反应的类型

初始T淋巴细胞经外界过敏原、感染因子和环境污染物等刺激后,可分化为不同的T细胞亚群,根据细胞及其分泌细胞因子的不同可分成不同的炎症类型。Ⅱ型炎症反应是由Th2细胞和ILC2介导,可产生Th2型细胞因子如白介素4 (interleukin 4, IL-4)、IL-5、IL-9、 IL-13和胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)等,主要功能与抗过敏相关,可参与皮肤免疫屏障,在抗寄生虫和特应性疾病中发挥重要作用[3]。

2 Ⅱ型炎症反应的机制

Ⅱ型炎症反应与过敏性疾病、虫咬相关皮肤病和瘙痒性皮肤病有密切的关系。上皮细胞、树突状细胞、淋巴细胞、ILC、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞在变应原的刺激下可产生特定的Th2型细胞因子,如IL-4、IL-5、IL-9、IL-13和IL-31[4-5]。其中IL-4是Ⅱ型炎症反应中最重要的炎症因子,可诱导Th2细胞的分化与成熟,诱导B淋巴细胞分泌IgE,增强肥大细胞和嗜碱性粒细胞的敏感性,促进活性物质如组胺和白三烯的释放[6]。IL-5、IL-9和IL-13主要由Ⅱ型ILC产生,IL-5可诱导嗜酸性粒细胞的成熟和募集;IL-13可调节B淋巴细胞的增殖和IgE的产生。当皮肤或呼吸道的上皮细胞暴露于过敏原、感染原和毒素时,上皮细胞会释放报警因子,例如IL-25、IL-33和TSLP,这些因子可以直接诱导ILC产生Th2型细胞因子,IL-25、IL-33和TSLP还可直接活化肥大细胞,并刺激Th0细胞向Th2细胞的分化,促进B淋巴细胞的增殖,诱导嗜酸性粒细胞向炎症部位的迁移[7]。

Ⅱ型炎症反应和瘙痒有着密切的关系。Th2细胞分泌的细胞因子IL-4、IL-13和IL-31在多种瘙痒性皮肤病中高表达,它们不仅是Ⅱ型炎症反应的促炎介质,还可直接激活瘙痒相关的感觉神经元诱发瘙痒[8]。其中IL-31可直接刺激瘙痒相关的感觉神经元,从而介导急性瘙痒。而IL-4和IL-13可增加神经元对致痒物质的敏感性,增加低剂量的致痒物质例如组胺诱发的搔抓行为[3]。除此之外,角质形成细胞还可释放各种报警因子例如TSLP、组胺以及各种蛋白酶,它们可激活皮肤瘙痒感受器引发瘙痒[9]。有研究表明,TSLP和上皮来源的报警因子(IL-25和IL-33)都可促进Th2型炎症细胞的激活,包括Th2细胞、ILC2、肥大细胞和嗜碱性细胞,进一步加重免疫紊乱和Ⅱ型炎症反应的发生[10]。

3 Ⅱ型炎症相关皮肤病

3.1特应性皮炎(atopic dermatitis, AD) AD是一种慢性炎症性瘙痒性皮肤病,患者可伴发哮喘和过敏性鼻炎,并伴有外周血IgE和嗜酸性粒细胞比例的升高,Ⅱ型炎症在AD中起了重要作用。研究表明,急性AD皮损中有大量Th2细胞浸润,可分泌大量的Th2细胞因子,例如IL-4、IL-13和IL-31等,这些细胞因子可活化肥大细胞、嗜碱性粒细胞和树突状细胞,释放多种生物活性物质,例如组胺和白三烯,从而促进嗜酸性粒细胞向炎症部位的迁移[11]。Salimi等[12]的研究显示,成人AD患者皮损区域内 ILC2数量明显增多,但外周血中 ILC2数量未见明显增多。

IL-4、IL-5和IL-13是AD 免疫紊乱中重要的炎症因子。IL-4可诱导小鼠皮损内ILC2增殖并发生AD样皮损改变[13],IL-4和IL-13可诱导角质形成细胞下调丝聚蛋白、内披蛋白和兜甲蛋白等表皮屏障蛋白表达,加重皮肤屏障的损伤[14];IL-4可诱导Treg细胞 (regulatory T cells)重编程,抑制 Treg细胞对肥大细胞活化的下调作用,使Treg细胞失去对Ⅱ型炎症的抑制作用[15]。IL-4和IL-13还可下调皮肤中抗菌肽的表达,引起皮肤表面金黄色葡萄球菌等微生物定植,从而影响皮肤表面的pH值,使经皮水分丢失增加,进一步加重皮肤屏障的受损[16]。IL-5主要由ILC2产生,可与巨噬细胞集落刺激因子协同作用,诱导嗜酸性粒细胞的成熟、活化和募集。活化的嗜酸性粒细胞又可产生IL-5,加重AD的Ⅱ型炎症。

IL-31由Th2细胞、Th22细胞和肥大细胞产生,是主要的致痒因子,它可通过刺激IL-31受体介导瘙痒,并且增加皮肤中的神经元轴突分支,加强神经元对多种瘙痒物质的敏感性,从而导致AD患者的皮肤瘙痒[10]。

TSLP与AD皮肤屏障受损、免疫紊乱和瘙痒有密切的关系。外界变应原、细菌、病毒和毒素侵入皮肤,可刺激角质形成细胞分泌TSLP,促进Th2细胞极化和Th2细胞因子的分泌[14]。Ⅱ型炎症反应、皮肤屏障功能受损和神经性瘙痒之间存在动态的相互作用,皮肤屏障功能障碍可导致角质形成细胞分泌TSLP以及其他Ⅱ型炎症因子,这些炎症因子可直接刺激皮肤感觉神经元,诱发皮肤瘙痒,并促使患者搔抓,导致瘙痒-搔抓循环,从而使皮肤屏障破坏加重,加剧AD皮损[17]。

3.2大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP) BP是一种以表皮下水疱为特征的皮肤病,是最常见的自身免疫性大疱病之一,临床上以弥漫分布的紧张性水疱和剧烈瘙痒为特征[18]。BP患者往往有外周血IgE和嗜酸性粒细胞的升高,外周血T淋巴细胞表现为Th1/Th2混合型,以Th2细胞为主[19]。有研究表明,BP患者皮损、血清、水疱液中IL-4、IL-5、IL-13等水平均升高[20],这些细胞因子可活化嗜酸性粒细胞,刺激产生IL-5,与BP自身抗体协同作用,导致真皮表皮交界处的分离,促进水疱的形成。另外,嗜酸性粒细胞还可释放大量的IL-31,后者可作为皮肤中致痒细胞因子,加重皮肤瘙痒[21]。

3.3疥疮 疥疮是一种由疥螨感染引起的传染性皮肤病,以多发疥疮结节和夜间剧烈皮肤瘙痒为主要表现[22]。疥疮的发病机制尚未完全明确,疥螨抗原通过Toll样受体和瘙痒相关受体激活固有免疫应答,一方面可活化肥大细胞释放IgE和组胺,诱发中性粒细胞和嗜酸性粒细胞向炎症部位迁移;另一方面,疥螨可同时活化Th1细胞和Th2细胞,促进单个核细胞分泌炎症因子IL-4、IL-5和IL-13,诱导Ⅱ型免疫反应[23]。疥疮结节的真皮中可见到大量CD8+T细胞的浸润,可诱导角质形成细胞凋亡,促进表皮增生[24]。疥疮小鼠模型同样以Th2免疫应答为主,Th2细胞因子IL-4、IL-13和TSLP在疥疮皮损中表达显著增高,CCR4+Th2细胞和CD163+巨噬细胞还可产生IL-31,通过非组胺途径直接诱导瘙痒的发生[25]。

3.4结节性痒疹(prurigo nodularis,PN) PN是一种常见的慢性瘙痒性皮肤病,以多发性半球形瘙痒性丘疹和结节为特点,好发于四肢伸侧和躯干,对患者的工作和生活都产生极大的影响[26]。结节型痒疹与AD在临床表现、免疫反应上有相似之处。首先,二者都是慢性瘙痒性皮肤病,皮损多形性,病理上都有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞浸润[17];其次,都与Ⅱ型炎症反应有关,也有学者认为结节性痒疹是AD的一个亚型[22]。PN皮损处有Ⅱ型炎症因子表达增高,如IL-31和IL-4,而IL-17、IL-22和TSLP同样可过表达,皮损处的IL-31作为致痒细胞因子可诱导神经营养因子、神经肽和内皮素的表达增加,使神经纤维密度明显上升,加重瘙痒[27]。

3.5慢性荨麻疹(chronic urticaria, CU) 荨麻疹是一种以红斑风团瘙痒为主要表现的皮肤病,持续时间超过6周且每周发作至少2次即可被定义为CU。CU病因不明,其中20%可能与物理因素有关,80%找不到具体病因,被称为慢性特发型自发性荨麻疹[28]。CU的发生与Ⅱ型炎症反应有关,肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化后可产生组胺、白三烯、前列腺素等炎性介质,导致局部血管扩张、皮肤肿胀和瘙痒。肥大细胞还可合成多种炎性介质,例如IL-4、IL-5、IL-6、IL-8和TSLP,这些炎性介质可诱导嗜酸性粒细胞,中性粒细胞和CD4+T淋巴细胞的趋化。此外,CU为Th1/Th2混合免疫应答,其中Th2细胞趋化后可释放Ⅱ型炎症因子如IL-4和IL-5,这些炎症因子可诱导IgE的产生,后者与Fc受体结合,诱导肥大细胞脱颗粒,释放组胺等炎性介质,从而加重CU患者的免疫紊乱[29]。

3.6慢性特发性瘙痒(chronic idiopathic pruritus,CIP) CIP是指患者经过全面检查,也没有发现任何潜在的导致瘙痒的皮肤病、系统疾病或精神疾病,因此CIP是一种排除性诊断[30]。CIP好发于中老年人,是由于皮肤老化引起的屏障受损和神经营养功能障碍导致的。CIP的发生可能与Ⅱ型炎症反应有关,患者可出现轻中度的Ⅱ型炎症反应,例如外周血IgE升高和嗜酸性粒细胞增多。与年龄相关的免疫衰老可能会导致Th2免疫失衡,与AD有相似之处,但CIP患者的Ⅱ型炎症相比AD患者程度要轻[26]。另外,CIP患者血清可检测出致痒因子IL-31的升高,伴有感觉神经元功能障碍,从而进一步加重患者的瘙痒[31]。

3.7蕈样肉芽肿(mycosis fungoides, MF) MF是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤,疾病早期以红斑和瘙痒为临床表现,病理以CD4+T淋巴细胞浸润为主。MF与Ⅱ型炎症反应有关,皮损处以Th2细胞浸润为主,并伴有外周血嗜酸性粒细胞和IgE的升高[32]。MF早期皮损内往往为Th1/Th2混合细胞浸润,Th2细胞极化在MF早期并不明显,然而随着疾病的进展,Th2细胞的比例逐渐增高[33],由Th1主导向Th2主导转换。皮肤和循环的肿瘤细胞也可释放Th2细胞因子,如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和TSLP,TSLP可激活髓系树突状细胞,通过产生胸腺活化调节趋化因子17诱导Th2相关炎症反应,Ⅱ型炎症反应相关的细胞和因子例如嗜酸性粒细胞和IL-4、IL-13、IL-31可导致MF患者持续的瘙痒[32]。

4 针对Ⅱ型炎症因子的生物制剂

4.1度普利尤单抗(dupilumab) 是一种抗IL-4Rα亚基的单克隆抗体,可阻断IL-4和IL-13与受体的结合,阻断下游信号通路的传导,降低血清IgE水平,减少嗜酸性粒细胞的聚集。度普利尤单抗目前已经在中国上市,适应症是特应性皮炎。对于改善患者的皮疹和瘙痒有很好疗效[34]。另外,度普利尤单抗对于BP、结节性痒疹[35]、慢性荨麻疹[36]、慢性特发性瘙痒[37]和MF相关的瘙痒[38]均有良好疗效,有些临床试验正在进行中。

4.2美泊利单抗(mepolizumab) 是一种拮抗IL-5的单克隆抗体,可通过拮抗IL-5抑制嗜酸性粒细胞的增殖和释放,减轻患者的皮疹和瘙痒,目前美泊利单抗治疗AD[39]和BP[40]的临床试验正在进行中。

4.3曲罗芦单抗(tralokinumab) 是一种IL-13单抗,可通过阻断IL-13和受体的结合发挥下游生物学效应,它对哮喘疗效较差[41],但对AD有良好的疗效和安全性,目前正在申请上市[42]。

4.4奈莫利珠单抗(nemolizumab) 是全人源化抗IL-31RA的单克隆抗体,可通过拮抗IL-31受体,减轻瘙痒并抑制炎症反应的发生。目前奈莫利珠单抗治疗AD[43]、结节性痒疹[44]和慢性荨麻疹[36]均表现出良好的安全性和疗效。

4.5JAK抑制剂 JAK(janus kinase)属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族,许多Ⅱ型炎症因子如IL-4、IL-13和IL-31均需经过JAK-STAT信号通路的转导,JAK抑制剂可阻断上述细胞因子的下游信号通路抑制炎症反应。多种JAK抑制剂对AD有较好的疗效如托法替尼(tofacitinib)、乌帕替尼(upadacitinib)和阿布昔替尼(abrocitinib)[45],托法替尼还可有效控制慢性特发性瘙痒患者的难治性瘙痒[46]。

5 总结

Ⅱ型炎症反应是由Th2细胞、Ⅱ型固有淋巴样细胞以及Ⅱ型炎症因子产生的免疫反应,其功能异常和免疫紊乱在多种皮肤疾病的发生发展中有重要的作用。笔者认为,随着免疫学领域的进展,贯穿多种疾病的Ⅱ型炎症逐渐被清晰认知,许多皮肤疾病均由Ⅱ型炎症驱动,因此对Ⅱ型炎症反应认识的不断加深将帮助医者对疾病的发病机制有更好的认识,从而发现新的疾病评估指标和治疗靶点,Ⅱ型炎症相关皮肤病的诊疗水平必将极大提高。