银屑病并发常见皮肤恶性肿瘤的研究现状

贺旭,毕新岭,陶苏江

1 银屑病与皮肤肿瘤现状

1.1银屑病与鳞癌 皮肤鳞状细胞癌(SCC)是仅次于基底细胞癌的第二大皮肤肿瘤,主要特点为好发于曝光部位的红色新生物,常界限不清,伴有破溃糜烂,其发生多与日晒、HPV感染、免疫抑制和砷暴露等因素相关。Bowen病是皮肤原位鳞癌,通常表现为缓慢生长的红斑,可伴少量鳞屑,在欧美国家皮损多发生在头颈部、下肢等部位,东亚患者皮损好发于躯干[1],和欧美人群常发生在曝光部位有一定区别。银屑病患者伴发SCC的报告比较常见,二者的相关性得到了广泛认可,银屑病患者的SCC标准化发病率(SIR)显著高于普通人群(SIR=5.31, 95%CI:2.63～10.71)[2]。Trafford等[3]对银屑病患者癌症发病率和死亡率进行Meta分析,结果提示SCC在重度银屑病和轻中度银屑病的发病风险均有升高。

除了曝光位置,与普通人群相比,银屑病患者SCC也可发生在阴茎等非暴露部位[4]。Brewer等[4]报道了4例白人银屑病患者,使用依那西普治疗后出现SCC,平均发病时间约为11个月,其中1例女性患者在治疗前即有SCC病史,生物制剂治疗后短期内出现前胸多处SCC。另外还有在接受肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂后,结膜、下唇发生SCC的报道。Siefring等[5]报道使用含砷制剂治疗慢性斑块型银屑病的患者发生Bowen病伴多发SCC。银屑病患者继发鳞癌具有以下特点:①男性患者多见,银屑病病史较长(30年以上);②既往可有生物制剂、砷剂、甲氨蝶呤(MTX)、光疗等治疗史;③好发部位主要在非曝光区域,如会阴部、胸部、股部等,部分病例出现Bowen病与SCC共存的情况。

1.2银屑病与基底细胞癌 基底细胞癌(BCC)是最常见的皮肤肿瘤,多位于头颈等曝光部位,其次是躯干和四肢。在高加索人种中BCC与SCC的发生比例约为4∶1,然而与SCC相比,银屑病患者合并BCC相对少见。

1996年Stern等[6]报道1例青少年男性,幼年开始接受光化学疗法(PUVA)治疗,先后发生2次面部BCC;另有1例国内老年男性,骶尾部及背部出现多处BCC皮损,曾接受过芥子气、白血宁、PUVA等治疗。尽管银屑病合并BCC病例报道较少,但Stern等[7]的随访研究发现,1975—2005年间1 380例接受PUVA治疗的银屑病患者有330例发生BCC。

Trafford等[3]在银屑病与癌症发展或死亡风险关系的Meta分析中认为BCC的发生与银屑病存在一定相关性(RR=3.17,95%CI:1.32～7.60)。而且PSOLAR(Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry)数据记录显示,银屑病患者应用甲氨蝶呤相比其他治疗方式发生BCC的风险更高[8]。但在一项美国女性人群的研究[9]中,未发现银屑病患者与BCC存在相关性。

1.3银屑病与黑素瘤 黑素瘤(MM)是一种恶性程度高,侵袭性强的皮肤肿瘤,在亚洲人群以肢端型多见,常常和创伤相关或者由肢端交界痣发展而来,而欧美地区则以浅表扩散型及黏膜型为主。目前研究表明银屑病患者并发MM的风险和普通人相比没有明显差异,瑞典一项大样本研究[10]对银屑病住院患者的癌症发病率进行统计,未获得MM风险升高的证据。同时,另一项72 739例银屑病患者和25 956例非皮肤病患者的对照研究也支持了上述观点,MM的RR(95%CI)为0.40(0.31～0.51)[11]。

但也有研究提出相反的结论,Reddy等[12]从南加州健康计划(KPSC)提取相关数据进行分析,结果提示与普通人群相比银屑病患者MM的风险可能会升高。一项来自瑞典的研究[13]统计了61 692例银屑病患者与330 421名对照者黑素瘤的发生率,银屑病患者发生MM的风险增加(IRR=1.29,95%CI:1.18～1.40,P<0.000 1)。另外有报道[14-15]银屑病患者长期接受PUVA治疗或MTX治疗,MM的风险有升高趋势。

2 银屑病患者并发皮肤恶性肿瘤的危险因素分析

2.1慢性炎症状态 银屑病是一种慢性炎症性疾病,皮损的角质形成细胞过度增殖,部分细胞有恶性克隆增生可能。皮损中炎症细胞产生的活性氧(ROS)和氮介质(RNI)可引起基因突变,炎症因子白细胞介素(IL)-6、TNF-α和IL-1β可以激活上皮细胞发生表观遗传改变,一些抑癌因子失活、癌基因激活,导致肿瘤细胞恶性克隆性生长。另外恶性克隆可能通过pro-survival通道产生过多的细胞因子受体信号,从而增加肿瘤的生存概率并促进其生长[16]。

2.2光疗等射线 光疗是国内外治疗银屑病常用的物理治疗手段,其中PUVA和窄波紫外线(NB-UVB)是公认的有效方法,但研究显示紫外线治疗和皮肤肿瘤的发生具有一定相关性,同时紫外线还具有免疫抑制作用,可能有助于肿瘤进展。

PUVA可与细胞DNA形成光复合物,抑制银屑病表皮细胞快速分裂发挥治疗作用。其中PUVA诱发恶性皮肤肿瘤的风险得到广泛认可,特别是SCC风险升高呈次数依赖性,有研究[7]表明PUVA治疗超过350次显著增加SCC的风险,且在停止治疗后仍会持续存在[2]。治疗次数小于150次继发皮肤肿瘤的风险降低,而高剂量暴露PUVA并未比低剂量组明显增加BCC的风险[7]。目前NB-UVB治疗是否增加患皮肤癌的风险尚缺乏充足证据和大样本前瞻性研究[15],Raone等[17]在意大利随访375例长期使用NB-UVB治疗的患者,结果显示皮肤癌风险升高多因患者本身存在非黑素皮肤癌(NMSC)风险,尚无法判断其与皮肤肿瘤并发的直接关系。

2.3免疫抑制剂等系统治疗药物 银屑病患者口服系统药物约占银屑病处方药物的10%～15%,其中MTX是常用的系统治疗药物,环孢素A(CsA)在意大利等国家处方较多,有不少文献对上述药物治疗银屑病发生相关肿瘤的风险进行了研究。

PsoBest[18]和Biobadederm[19]两个临床数据库显示,银屑病患者使用甲氨喋呤治疗与使用生物制剂治疗相比,NMSC的发病率更高。另外,MTX也有增加MM的风险,一项瑞典的全国注册数据[14]显示,接受MTX治疗的患者发生MM的风险增加(HR=1.17,95%CI:1.08～1.26)。

关于CsA的癌症风险大部分数据来源于器官移植领域,初步显示和肿瘤发生风险相关。CsA在银屑病的治疗中通常给予较低剂量口服,且疗程较短,发生皮肤肿瘤的风险相对较小。但也有研究[15]显示既往接受过PUVA治疗的银屑病患者,服用CsA后发生皮肤癌的风险升高。

阿普斯特(apremilast)是一种新型的小分子制剂,通过抑制磷酸二酯酶4发挥作用。该药在银屑病患者的多中心临床试验数据[20]显示,恶性肿瘤包括BCC和SCC的发病率在第1年及全部3年分别为1.6%和1.2%,与普通人群无明显差异。但Salopek等[21]报道了1例接受阿普斯特治疗的青年银屑病患者黑素瘤复发,并未证明二者有直接因果关系。

2.4砷等重金属盐 在我国及东南亚地区有长期使用砷剂如雄黄、三氧化二砷等治疗慢性斑块型银屑病的历史,过量蓄积后可表现为砷角化病,在非日光暴露的皮肤区域尤其是掌跖部位出现点状角化,甚至引起Bowen病、SCC等皮肤恶性肿瘤。皮损一般在给药后的12～15个月内开始出现,长时间用药比短期高浓度用药影响更持久[5],虽然目前尚缺乏大样本回顾性研究分析砷制剂引起皮肤肿瘤的风险,目前国内外基本停止了应用含砷类药物对银屑病患者的治疗。

2.5生物制剂 目前常用的生物制剂包括TNF-α、IL-12/23、IL-17、IL-23等抑制剂。关于TNF-α抑制剂(TNFi)和皮肤癌相关性的研究较多,与普通人群相比TNFi治疗后NMSC,特别是SCC的风险增加。Asgari等[22]从美国健康系统数据库选取了5 889例银屑病患者进行Cohort研究,NMSC在TNFi治疗组中发病率较高,其中与SCC的相关性更强;虽然提示BCC风险增加,但差异无统计学意义;同样,MM的发病率也未显示统计学差异。也有个别研究[23]提示阿达木单抗治疗银屑病患者出现MM的风险增加[23],但该结论还需更多的临床数据支持。

其他生物制剂如IL-12/23、IL-23、IL-17等单抗被越来越多的银屑病患者接受,疗效相比TNFi明显提高,且这些生物制剂治疗的银屑病人群恶性肿瘤发病率低于或相当于普通人群[15]。基础研究显示IL-12、IL-23具有一定抑制肿瘤作用,IL-17兼具抗肿瘤和促进肿瘤的作用,但未检索到使用该类生物制剂引发NMSC或MM的临床案例。在VOYAGE临床试验中银屑病患者接受古塞奇尤单抗连续3年、5年治疗的NMSC发生率均低于普通人群[24]。曹瑞祥等[25]对13例中重度银屑病患者接受司库奇尤单抗治疗进行临床观察,无皮肤肿瘤等不良事件发生。乌司奴单抗在动物实验中表现出致癌潜力,临床应用需要谨慎,但Sorenson等[26]收集临床数据进行Meta分析,并未发现乌司奴单抗治疗银屑病患者发生NMSC的风险升高。

2.6JAK抑制剂 JAK抑制剂作为新型小分子药物,已经应用于银屑病性关节炎等患者的治疗。相比于光疗和生物制剂,JAK抑制剂用药量小、口服给药方便。

托法替尼在斑块型银屑病的研究显示,常见副反应有上呼吸道感染、带状疱疹等,未显示与皮肤肿瘤的明确相关性。Ighani等[27]在托法替尼治疗银屑病及银屑病性关节炎的回顾性研究中指出,与安慰剂组相比,托法替尼治疗组有个别患者出现NMSC,而安慰剂组没有此类特殊不良事件的报告。目前乌帕替尼也获批了银屑病性关节炎的适应症,未报道有增加皮肤肿瘤的风险。Olivera等[28]在JAK抑制剂安全性Meta分析中指出,各种JAK抑制剂在临床试验中表现出良好的安全性和有效性,皮肤肿瘤的发病率较低,与治疗药物的相关性仍有待证实。

3 银屑病合并皮肤恶性肿瘤的防治策略

对银屑病患者可采取个体、规范化治疗,轻症患者尽量选择较低风险的治疗方式,以外用维A酸、维生素D3等及NB-UVB治疗为主;有皮肤癌发生风险的患者口服药可选择阿维A、富马酸二甲酯、阿普斯特等,避免CsA的过多使用,尤其是接受过多次PUVA治疗的患者,阿维A一定程度上具有拮抗癌变的作用。如果患者采用MTX或TNFi等皮肤癌风险较高的治疗手段,皮肤科医师应加强随访,关注是否有可疑皮损出现。目前白介素单抗类生物制剂未显示明确的皮肤肿瘤风险,可以优先推荐用于中重度银屑病患者。部分银屑病患者选择家用UVB治疗,或者频繁使用日光浴床等,建议患者定期接受医生评估,降低发生皮肤恶性肿瘤的风险。

发生皮肤肿瘤后要早期彻底治疗,5-氟尿嘧啶可用来治疗早期鳞癌、基底细胞癌,但是对于局限性皮肤肿瘤,更推荐外科手术治疗,对不同损害采取适当的扩切范围,达到切缘干净。对于发生SCC的患者,应警惕治疗后复发以及其他部位再发,每年至少进行一次门诊筛查,严密随访可以有效降低患者死亡率[29]。另外应倡导患者健康生活方式,避免吸烟、饮酒、超重、过度光照等危险因素,及时控制银屑病皮损的慢性炎症状态,停止或避免长期使用免疫抑制/调节药物,有效降低银屑病患者皮肤肿瘤的发生风险[10]。

4 结语

本文回顾了国内外银屑病和皮肤肿瘤的相关文献并进行了分析,总体上银屑病患者发生SCC的风险较高,而Bowen病及BCC的相关性报道较少,MM的发生风险存在一定争议。主要的风险分析与银屑病患者本身的慢性炎症状态、较高风险的治疗方式或患者的基因遗传易感相关。如中国及东南亚地区有使用砷制剂治疗银屑病的传统,国外患者过度日光浴的习惯,均可能增加皮肤肿瘤的风险。虽然目前关于银屑病患者并发皮肤恶性肿瘤的具体机制尚不明确,但在临床工作中应选取有效且诱发肿瘤风险低的治疗手段,控制银屑病慢性炎症状态,减少银屑病患者皮肤恶性肿瘤的发生。