雷公藤多苷药理毒理作用研究进展

李艳 任超 邹洋 彭华军 漆珺 袁红波

【摘要】雷公藤多苷（TWP）是一种有效的抗炎免疫脂溶性混合物，广泛用于肾病、关节疾病的临床治疗，治疗效果好，但存在药物不良反应问题，如何科学有效地使用该药物成为临床应用面临的主要问题。本研究通过综合分析相关研究文献，探讨TWP药理毒理作用进展，以期为临床药物使用提供参考信息。

【关键词】雷公藤多苷；药理作用；毒理作用

【DOI编码】10.3969/j.issn.1674-4977.2023.04.030

Research Progress in Pharmacological and Toxicological Effects of Tripterygium Wilfordii Glycosides

LI Yan， REN Chao， ZOU Yang， PENG Huajun， QI Jun， YUAN Hongbo

（1. Hunan Qianjin Xieli Pharmaceutical Co.， Ltd.， Zhuzhou 412007， China； 2. Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co.， Ltd.， Zhuzhou 412000， China）

Abstract： Tripterygium wilfordii polyglycoside （TWP） is an effective anti-inflammatory immune fat soluble mixture， which is widely used in the clinical treatment of kidney disease and joint disease. The treatment effect is good， but there are Adverse drug reaction. How to use the drug scientifically and effectively has become a major problem in clinical application. This study aims to comprehensively analyze relevant research literature and explore the progress in the pharmacological and toxicological effects of TWP， in order to provide reference information for clinical drug use.

Key words： tripterygium glycosides； pharmacological effects； toxicological effects

雷公藤多苷提取自雷公藤，雷公藤是木質藤本植物，在中药应用中被认为具有清热解毒、活血化瘀的作用，该药物最早见于《神农本草经》，书中记载其具有治疗膨胀、痞积、水肿及鱼口便毒、疟疾久不愈等效用。随着我国医学科技水平不断提高，现代药理学成为研究和推广中医的重要手段，利用现代药理学分析雷公藤多苷治疗作用的主要因素，雷公藤多苷是从雷公藤植物中提取的总苷，具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤作用，在多种疾病中均有应用。近年来，随着对雷公藤多苷研究的不断深入，对其药理作用与毒理作用的认识也越来越多。本研究从雷公藤多苷的药理和毒理两方面入手，对当前研究进展进行简述，内容如下。

1药理作用

1.1抗炎作用

雷公藤多苷、雷公藤红素以及单体雷公藤内酯醇均具有抗炎作用，张艳艳[1]研究指出，雷公藤多苷对胶原诱导性关节炎的治疗作用体现在调节CAP通路的活性，通过调控CAP通路中关键受体α7nAChR以及CAP调控的NF-κB与JAK2/ STAT3的影响，来达到关节炎抗炎作用。研究认为α7nAChR被雷公藤多苷激活之后，能够调节NF-κB信号通路，转录因子NF-κB家族包括RelB、p52、RelA、p50，该转录因子家族存在于细胞质，能够与抑制因子Iκb形成复合体，通路活性增强后，加剧机体炎症反应，雷公藤多苷参与其中，能够抑制信号通路活性，达到抗炎效果。庞亚娇[2]指出，哮喘是临床中常见的疾病类型，在哮喘的致病机制中，上皮细胞过度凋亡、炎症损伤是重要原因，该研究认为屋尘螨抗原Der p1会刺激支气管上皮细胞凋亡增加，导致大量炎症因子分泌，而在雷公藤多苷抗炎机制研究中，认为其能减少炎症因子IL-6、IL-8以及TNF-α的分泌，调控支气管上皮细胞中HMGB1蛋白的表达，最终达到抗炎效果。陈士军[3]针对雷公藤多苷对关节炎的研究指出，该物质具有除湿消肿、抑制细胞免疫和体液免疫的作用，经免疫调节，患者的IL-6、ESR、CPR、RF等炎性因子水平显著降低。付晓春[4]指出雷公藤多苷可以抑制炎性因子，诱导STAT3酸磷化，降低BALB/C淋巴细胞的增殖能力以及成熟淋巴细胞，具有显著的细胞免疫抑制作用。

1.2抗癌作用

近年来，针对雷公藤多苷的抗肿瘤研究较多，其抗肿瘤机制主要是通过线粒体之外的细胞器应激介导相关凋亡途径的干预与调节，从而达到抗肿瘤效果。马春兰[5]研究指出磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路在肺腺癌中是重要的信号转导突进，该通路能够联系致癌基因与其受体，在癌细胞的增殖、凋亡中充当着十分重要的角色，雷公藤多苷通过抑制A549细胞的增殖、迁移以及诱导血管生成行为，诱导细胞凋亡，多苷通过抑制PI3K/AKT信号通路激活来有效实现抑制作用，最终达到抑癌作用。尹晓梦[6]指出雷公藤多苷能够抑制NF-κB途径，干扰促炎细胞因子和趋化因子的产生，可以应用于肝癌、乳腺癌、骨髓癌、胃癌以及胰腺癌等多种肿瘤的临床治疗，多苷能够显著抑制转录因子以及蛋白质稳态的介质，同时研究指出，多苷的长期使用可能伴随着全身毒性与多种不良反应，引起血液毒性、肝损伤等情况。刘玉欣[7]认为雷公藤多苷可能通过下调外周血Ras、Raf1表达水平及滑膜组织中Ras、Raf1蛋白的表达，降低外周血炎症介质释放，起到减少滑膜病变及骨保护的作用，抑制原癌基因表达，从而达到一定的抗癌效果。

1.3肾保护作用

雷公藤多苷及其单体雷公藤内酯醇具有一定的肾脏保护作用，多苷主要是通过影响雷帕霉素靶蛋白、炎症细胞因子表达、TOll样受体信号通路、P38信号通路等达到保护作用。何康婧[8]认为基于PI3K/Akt/mTOR自噬信号通路研究雷公藤多苷片对糖尿病、肾病、大鼠肾脏损伤起到保护作用，经过一系列通路调节作用，减少肾脏损伤程度。孟斌[9]研究认为雷公藤多苷主要是通过减少炎症因子释放，同时调节基质金属蛋白酶MMP9、金属蛋白酶抑制剂1的基因表达，从而改善患者肾小球硬化情况，有效改善肾功能。同时多苷能够有效降低肾组织JAK2以及STAT3蛋白磷酸化水平，有效抑制通路活性，降低肾脏损伤。罗钰凯[10]等发现雷公藤多苷能改善糖尿病肾病患者炎症因子水平与肾功能，雷公藤多苷能阻止肾脏中巨噬细胞活化与浸润，并有效抑制炎症因子与炎症介质产生反应，降低炎症因子水平，缓解肾脏损伤。

1.4改善微循环

雷公藤多苷具有改善微循环的作用，吴静雅[11]在研究中指出，老年类风湿性关节炎发病机制复杂，病情顽固，常规的治疗方法效果并不理想。在疾病治疗中，应用雷公藤多苷治疗能够有效地起到免疫抑制以及抗炎作用。研究发现类风湿性关节炎发病与血管内皮生长因子关系密切，雷公藤多苷可降低血管内皮生长因子受体表达，有助于抑制新生血管形成，起到改善微循环的作用。

1.5联合用药作用

雷公藤多苷具有显著的药学价值，由于其具有一定毒性，所以采用药物联用的方式更有效地发挥雷公藤多苷的作用。李秋红[12]通过配伍使用甘草酸来降低多苷导致的肾毒性，并从分子机制层面进行分析，研究通过ELISA法进行分析，结果显示在疾病治疗中，多苷与甘草酸共同作用于肾毒性的靶点共有73个，分子功能81种，主要富集于蛋白结合，当甘草酸配伍之后，BUN含量与SCr含量水平降低，肾脏损伤得以有效改善，同时在配伍甘草酸之后，MRP与P-gp的基因与蛋白表达水平显著上升。基于其药理作用分析可知，甘草酸与雷公藤多苷配伍后，主要能发挥加速毒性物质排出的功效，拮抗多苷所致的肾毒性，起到解毒、抗炎、保护肾脏功能的作用。

2毒理作用

2.1生殖毒性

樊媛芳[13]在研究中对雄性大鼠进行了针对性研究，认为多苷生殖毒性的特点为正常剂量下服用可能导致生殖毒性出现，生殖毒性的出现并不是超量应用药物所导致的，而是其自身产生生殖毒性后，随着剂量的增加毒性不断增加，多苷的生殖毒性可影响精子活动能力、促进睾丸炎、影响性激素分泌。

2.2肾毒性

刘敏[14]在研究中则认为，雷公藤多苷如果用量过高，在对肾脏进行保护的同时可能通过活化巨噬细胞而合成分泌TNF-α，从而对肾小管上皮细胞Fas的表达造成影响，氧化应激反应发生，产生肾毒性作用。

2.3肝毒性

王曼虹[15]研究认为多苷可能引起肝脏形态学变化，诱发肝细胞凋亡，引起严重的肝损伤，若使用剂量缺乏考量，可能导致急性肝损伤。笔者单位曾通过医院不完全统计发现，不同厂家的多苷片会引起不同程度的生殖毒性，药物造成的多器官损伤中，肝毒性发生率最高，这和当前研究存在相似性，但还需大样本证实其结果的可靠性。

2.4骨髓抑制

胡秀慧[16]研究指出恶性肿瘤患者在使用多苷片进行治疗的过程中，出现严重的骨髓抑制，用药后血小板下降明显，可能会导致感染发生。考虑其毒性机制，这可能是多苷片具有其他抗癌药物同样的作用机制，能够显著影响细胞内DNA的合成与复制，细胞增殖行为受到严重的影响，因此骨髓内的肝细胞、B淋巴细胞增殖功能受到显著的抑制。

3讨论

雷公藤多苷作为中药免疫抑制剂，在临床各种疾病的治疗中被重点应用，国内外对于该药物的研究不断深入。综述相关研究，雷公藤多苷的药理作用主要为：抗炎作用、抗肿瘤作用以及肾脏保护作用，通过调节信号通路、抑制炎性因子表达来起到药物治疗作用。毒理研究结果则认为其具有肾毒性、肝毒性、生殖毒性以及免疫抑制作用，其中肝毒性和生殖毒性最为明显，药物副作用对泌尿系统、生殖系统、消化系统、心血管系统、神經系统等均造成了较大影响，为有效拓宽药物效用，临床研究以配伍减毒的方式来降低药物副作用，提高治疗效果。在未来对雷公藤多苷的研究将会持续深入，进一步拓宽用药范围，同时降低用药毒副作用。

【参考文献】

[1]张艳艳，樊冰，李大可，等.雷公藤多苷调节胆碱能抗炎通路改善胶原诱导性关节炎[J].中药材，2021，44（1）：170-174.

[2]庞亚娇，封丹，应露漫，等.雷公藤多苷对人支气管上皮细胞16HBE凋亡和炎症因子释放的影响[J].中国临床药理学杂志，2022，38（10）：1038-1042.

[3]陈士军，朱卫民，田培军.小剂量雷公藤总苷联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者临床症状、炎性因子及关节功能的影响[J].临床误诊误治，2020，33（3）：52-56.

[4]付晓春，沈小莉，蒋平.雷公藤多苷药理作用及肝毒性机制研究[J].医学信息，2020，33（5）：37-39.

[5]马春兰，张宝亮，刘晓明.雷公藤多苷抑制PI3K/AKT信号通路对肺腺癌细胞迁移和血管形成的影响[J].安徽医药，2022，26（2）：235-238.

[6]尹晓梦，曹雪玮，王富军，等.雷公藤红素与凋亡蛋白突变体通过强化Nur77诱发凋亡通路发挥协同抗肿瘤作用[J].生物技术通报，2020（7）：119-129.

[7]刘玉欣，孙志娟，代荣琴，等.雷公藤多苷对类风湿关节炎大鼠Ras/Raf1原癌基因表达的影响[J].世界中医药，2021，16（17）：2582-2585.

[8]何康婧，高增平，晓雪，等.基于PI3K/Akt/mTOR自噬信号通路研究雷公藤多苷片对糖尿病肾病大鼠肾脏损伤的保护作用[J].中南药学，2020，18（6）：905-909.

[9]孟斌，阎成全，才胜勇.雷公藤多苷对糖尿病肾病大鼠肾组织的保护作用研究[J].中国临床药理学杂志，2020，36（10）：1270-1273.

[10]罗钰凯，殷胜强，游晓蓉，等.雷公藤多苷联合前列地尔对糖尿病肾病患者肾功能及炎症反应、免疫失衡的影响[J].山东医药，2022，62（20）：81-84.

[11]吴静雅.雷公藤多苷在老年类风湿性关节炎中的疗效及对微循环的影响分析[J].实用中西医结合临床，2020，20（17）：65-67.

[12]李秋红，胡勇，鞠爱霞，等.甘草酸拮抗雷公藤多苷所致肾毒性的分子机制研究[J].南京中医药大学学报，2022，38（5）：382-389.

[13]樊媛芳，徐颖，苏晓慧，等.雷公藤多苷片对Ⅱ型胶原诱导性关节炎雄性大鼠生殖毒性的影响[J].中国中药杂志，2020，45（4）：755-763.

[14]刘敏，庄永泽.激素联合雷公藤多苷治疗成人特发性膜性肾病疗效与血清抗PLA2R抗体水平的关系[J].中国中西医结合肾病杂志，2020，21（2）：113-116.

[15]王曼虹，王雪，颜玉静，等.雷公藤多苷片中雷公藤甲素与体外肝毒性相关性研究[J].中国现代中药，2021，23（8）：1344-1351.

[16]胡秀慧，徐伟伟.雷公藤多苷片致严重骨髓抑制1例分析[J].国际医药卫生导报，2020，26（24）：3855-3856.

【作者简介】

李艳，女，1979年出生，执业药师，研究方向为中药制剂。

（编辑：侯睿琪）