右美托咪定对AECOPD序贯通气患者的膈肌功能及炎性反应的影响

龚志翔 欧阳丽芬 王 超 陈力颖 何青云

（江西省中西医结合医院重症医学科，江西 南昌 330006）

呼吸机治疗技术和抗感染是治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的核心[1]。多项研究表明，有创-无创序贯通气（以下简称序贯通气）可显著提高AECOPD的撤机成功率[2-3]。但是，针对序贯通气策略失败的原因，尤其是序贯通气中因“镇静不当”对机体的膈肌功能及炎性反应的影响的研究较少。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，多项研究发现DEX不仅能有效镇静，抑制交感神经活性，还具有一定的抗炎作用[4]。本研究旨探讨DEX对AECOPD序贯通气患者膈肌功能及炎性反应的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2022年2月25日至2022年11月30日在本院ICU病房诊治的符合纳入标准的AECOPD患者80例为研究对象。采用随机配对方法将患者分为A组和B组。A组40例，男24例，女16例，年龄为（75.5±4.93）岁；B组39例（1例因资料不完整而中途退出），男25例，女14例，年龄为（76.2±5.34）岁。两组患者或患者授权人签署知情同意书。两组患者基本资料无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。研究内容经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①参照中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组2021年3月发布的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）》的诊断标准[5]，确诊为AECOPD的患者。②患者入科时动脉血气分析在静息状态、运动状态呼吸空气条件下，动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）＜60 mm Hg，同时伴二氧化碳分压（PaCO2）＞50 mm Hg，符合有创正压通气指征。③经有创通气、抗感染等治疗后出现肺部感染控制时间窗（pulmonary infection control window，PIC-W），行无创序贯通气，具体表现如下。a.影像学浸润明显改善；b.痰液量及黏度明显下降；c.至少有一种伴随症状：体温＜37.5 ℃，白细胞计数（2～10）×109/L或更低；d.呼吸机设置为PSV模式，支持水平为10～12 cm H2O。④患者年龄60～75周岁，患者或家属了解研究内容，自愿加入本试验，并签订《知情同意书》同意治疗方案。⑤医院医学伦理委员会审查并通过本研究方案。排除标准：①GOLD分级1～2级，无呼吸衰竭患者。②由结核、真菌、肿瘤、矽肺、过敏等已知因素引起的慢性咳嗽喘息者，或具有特征病理表现的气流受限疾病，如支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎以及闭塞性细支气管炎等的患者。③合并心、肾、恶性肿瘤、造血系统等严重原发性疾病。④未签订知情同意书者。⑤不愿意提供病史资料或资料不完整的患者。⑥过敏体质或对本治疗药物过敏者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 两组患者均采用序贯通气、抗炎、化痰及营养支持等常规治疗方案。A组镇静镇痛方案：咪达唑仑注射液、注射用盐酸瑞芬太尼。咪达唑仑注射液予0.03～0.1 mg/（kg·h）持续静脉泵注；注射用盐酸瑞芬太尼予0.5 μg/kg静脉泵注，10 min后以0.5～1.5 μg/（kg·h）的维持剂量持续泵入。B组在A组的基础上，加用盐酸右美托咪啶注射液，予0.5 μg/kg静脉泵注，10 min内泵注结束，再以0.2～0.7 μg/（kg·h）的维持剂量持续泵入。有创通气阶段维持RASS评分（Richmond躁动-镇静量表）在-2～0分，CPOT评分（重症监护患者疼痛评估）0～2分；序贯无创通气阶段，维持RASS评分在-1～1分，CPOT评分0～2分。咪达唑仑注射液、注射用瑞芬太尼购自宜昌人福药业，盐酸右美托咪啶注射液购自江苏恒瑞药业。

1.3.2 观察指标及观察节点 ①一般性指标：平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ评分）、临床肺部感染评分（clinical pulmonary infection score，CPIS）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、PaO2和氧合指数（PaO2/FiO2，P/F）。②炎性指标：白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。③监测膈肌功能：膈肌移动度（diaphragmatic excursion，DE）、膈肌增厚率（diaphragm thickening rate，DTF）。④预后评估：拔管再插管例数、机械通气时间、谵妄发生率。观察节点：T1（有创通气第1天），T2（有创通气结束前1小时），T3（无创通气开始第1天），T4（无创通气结束后24小时），T5（脱机后72小时）。在观察点，APACHEⅡ评分、MAP、HR和CPIS由课题组专人评估、记录，取当日3次评估平均值。

1.3.3 仪器和方法 次日清晨抽取桡动脉血1 mL和空腹静脉血4 mL待检。血气分析仪采用干化学法（深圳理邦，型号EDAN i15A），全自动化学发光法（深圳爱康全自动化学发光法仪，型号CLIA-mate）检测IL-6、TNF-α，采用干式荧光免疫法（杭州中泰干式荧光免疫分析仪，型号AFIAS-50）检测CRP。

1.3.4 膈肌功能评估 患者取平卧位，测量部位以右侧膈肌为主，将超声探头置于锁骨中线与腋前线之间的前胸壁肋间隙，在B型超声中可见高回声的胸膜层、无回声的膈肌层及高回声的腹膜层，膈肌显示在肺脏与肝脏之间（右侧），测量所得胸膜与腹膜之间的距离即为膈肌厚度。选择M型超声，将采样线垂直于膈肌，可以记录膈肌移动度。膈肌增厚率的计算公式为膈肌增厚率＝[吸气末膈肌厚度-呼气末膈肌厚度]/呼气末膈肌厚度×100%。第一次取数据后在皮肤表面做定位标记，取3次测定的平均值。

1.4 统计学方法 采用SPSS24.0统计学软件进行数据分析，计量资料用（）表示，组间比较使用t检验、单因素方差检验。计数资料用率（%）表示，组间比较使用卡方（χ2）检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般性指标 T1～T5时，同时间节点组间比较，两组的APACHEⅡ评分、P/F、PaCO2、PaO2和CPIS均无显著性差异（P＞0.05）；T1时，两组的MAP、HR无显著性差异（P＞0.05），T2～T5时，同时间节点B组的MAP、HR较A组明显降低（aP＜0.05或bP＜0.01）。T1～T5时，同组内比较，A组或B组的APACHEⅡ评分、MAP、HR、P/F、PaCO2、PaO2和CPIS，均有显著性差异（cP＜0.01）。见表1。

表1 两组一般性指标水平（）

表1 两组一般性指标水平（）

注：同时间节点，两组间比较aP＜0.05，bP＜0.01；不同时间节点，同组内比较cP＜0.01。

2.2 炎性相关指标 T1时，两组的CRP、PCT、IL-6、TNF-α无显著性差异（P＞0.05）；T2～T5时，同时间节点组间比较，两组的CRP、PCT、IL-6、TNF-α均有显著性差异（aP＜0.05或bP＜0.01）。T1～T5时，同组内比较，A组或B组的CRP、PCT、IL-6、TNF-α均有显著性差异（cP＜0.01）。见表2。

表2 两组炎性介质、免疫相关指标水平（）

表2 两组炎性介质、免疫相关指标水平（）

注：同时间节点，两组间比较aP＜0.05或bP＜0.01；同组内比较cP＜0.01。

2.3 膈肌功能 T1、T2时，同时间节点组间比较，两组的膈肌移动度和膈肌增厚率无显著性差异（P＞0.05）；T3～T5时，两组的膈肌移动度和膈肌增厚率有显著性差异（aP＜0.05或bP＜0.01）。T1～T5时，同组内比较，A组或B组的膈肌移动度和膈肌增厚率，均有显著性差异（cP＜0.01）。见表3。

表3 两组膈肌功能（）

表3 两组膈肌功能（）

注：同时间节点，组间比较a P＜0.05或bP＜0.01；组内比较cP＜0.01。

2.4 预后评估 治疗后，两组拔管再插管率无显著性差异（P＞0.05）；B组在机械通气时间、谵妄发生率少于A组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组拔管再插管率、机械通气时间、谵妄发生率

3 讨论

序贯通气是AECOPD转危为安的重要通气策略，把握好肺部感染控制时间窗，将其作为有创-无创通气的切换点，可有效维持患者的通气功能，缓解呼吸肌疲劳，还减少院内感染。经治疗，本研究中两组的P/F、PaCO2、PaO2等氧合指标均明显改善（P＜0.01），APACHEⅡ评分和CPIS下降（P＜0.01），说明序贯通气策略十分奏效。但机械通气状态下患者机体仍处于严重的应激反应，肺部感染控制不佳，咳嗽能力下降，痰液引流不畅，呼吸机诱导的膈肌损伤（ventilator-induced diaphragmatic damage，VIDD），仍是导致脱机失败的主要因素[6-7]。此外，PCT、CRP、白细胞介素家族、TNF-α等炎性因子介导的局部以及全身炎性反应，参与气道重塑，与AECOPD发生、发展有密切相关[8-9]。

目前多项研究提示DEX可影响相关炎性因子的表达，对肺、膈肌功能等起到保护作用[10-13]，在前人研究的基础上，本研究的重点是观察DEX对AECOPD患者序贯通气策略下的膈肌功能及炎性反应的影响。本研究结果显示，T2～T5时B组的CRP、PCT、IL-6、TNF-α较A组明显降低（P＜0.05或P＜0.01），说明加用DEX明显减轻了患者机体的炎性反应的影响，减轻细胞毒性反应。在膈肌功能（膈肌移动度、膈肌增厚率）上，T3～T5时，B组改善程度较A组更优（P＜0.05或P＜0.01），且B组的机械通气时间短于A组（P＜0.05），谵妄发生率明显低于A组（P＜0.05），提示DEX明显减轻了序贯通气对患者膈肌功能的影响，缩短了机械通气时间，改善了患者预后。

DEX对患者肺保护机制尚不清楚，一般归纳为3点：①DEX具有抗炎、抗氧化应激作用。DEX阻断级联反应抑制炎性反应，降低炎性因子白细胞介素类、TNF-α等的释放，减轻细胞凋亡；DEX通过激活交感-肾上腺髓质系统，抑制中枢交感神经释放兴奋递质，减轻氧化应激反应，调控体内免疫系统。研究表明，围手术期输注DEX可抑制肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇的释放，IL-6、TNF-α和CRP，CD4+/CD8+下降，减轻围手术期应激和炎性反应，保护手术患者的免疫功能[14]。②DEX能激活多个信号通路实现肺保护，如PI3K/AKT通路、蛋白激酶C/血红素加氧酶-1（PKC-ɑ/HO-1）通路等。研究发现DEX通过高迁移率族蛋白B1（HMGB1）介导的TLR4/NF-κB和PI3K/Akt/mTOR通路对脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤实现保护作用[15]；Liang等[16]研究用无创血管钳夹住大鼠左肺门建立肺缺血模型，DEX预先给药后大鼠肺组织缺氧诱导因子（HIF-1a）、磷酸化蛋白激酶（p-Akt）、第三型硫胱胺酸蛋白酶（Caspase-3）和第九型硫胱胺酸蛋白酶（Caspase-9）的mRNA表达明显降低，提示DEX通过激活PI3K/Akt通路减轻大鼠肺缺血-再灌注损伤。DEX可激活PKC-α/HO-1通路调节线粒体融合和分裂，从而减轻内毒素诱导的急性肺损伤[17]。③DEX通过激动血管平滑肌上α2受体，增强缺氧性肺血管收缩，改善肺氧合能力[18]。目前尚无针对膈肌功能状态进行评价的特异性指标，床旁超声评估膈肌功能是临床重要工具。测量吸气末与呼吸末时膈肌厚度变化计算出膈肌增厚率，是反映膈肌收缩效能的可靠指标，膈肌增厚率大于30%预测机械通气患者脱机成功具有最佳的敏感度与特异度[19-20]。DEX对膈肌功能保护的具体机制尚不明确，推测它仍是通过减少机体器官的炎性反应，激活保护细胞免受损伤的抗凋亡信号通路来发挥作用[21]。

当然，DEX也存在相关药物不良反应，对HR、MAP产生一定的影响，在T2～T5时，B组较A组HR、MAP明显下降（P＜0.01），这是因为DEX抑制了机体的交感神经，这与类似研究结果一致[22]。

综上所述，DEX明显减轻了AECOPD序贯通气患者机体应激反应，保护膈肌功能，减少谵妄发生，进一步缩短机械通气时间，改善患者的预后，效果良好，值得临床进行推广。当然，本课题设计样本量较小，且缺少DEX对膈肌功能分子机制的研究，后期仍需要进一步完善。