乌司他丁联合依诺肝素治疗脓毒症并发急性肺损伤临床疗效及安全性研究

刘广精,王光权,黎天皇

(琼海市人民医院,海南 琼海 571400)

脓毒症是临床上引起急性肺损伤(Acute lung injury,ALI)的常见原因,表现为急性进行性呼吸功能不全,甚至急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS),其发病机制复杂、病死率高[1]。目前,炎性反应和凝血机制的激活被认为是脓毒症相关性ALI 发生、发展的重要机制[2-3]。因此临床上积极治疗原发疾病改善肺功能和控制炎性反应是治疗的关键。乌司他丁是一种尿胰蛋白酶抑制剂,可减弱全身炎性反应和内脏血管通透性,广泛应用于临床治疗胰腺炎、脓毒症等重症疾病[4],而依诺肝素具有预防和治疗深静脉血栓形成的抗凝作用[5]。目前,乌司他丁和依诺肝素是临床上治疗脓毒症常用的药物,但多为单药治疗,而且使用依诺肝素会出现出血、血小板减少症等不良反应,而乌司他丁能够抑制凝血酶,调节免疫系统,能够降低不良反应风险。因此,本研究旨在探讨乌司他丁单用和联合依诺肝素治疗脓毒症并发ALI的临床疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取琼海市人民医院2019年1月至2022年1月接收118例脓毒症并发ALI患者为研究对象,其中男64例,女54例;年龄38～77岁,中位年龄49.51岁。根据治疗方法不同随机分为对照组、乌司他丁组和乌司他丁+依诺肝素组三组,三组患者性别、年龄、体重指数(BMI)、原发病和肺损伤预测评分(LIPS)、急性生理及慢性健康状况评分(APACHEⅡ)等一般资料比较,差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准(20190165L),研究对象均对本研究知情并签署知情同意书。病例纳入标准:①年龄≥18岁,符合脓毒症和并发ALI诊断标准[6-7]:明确为非心源性创伤所致ALI,存在呼吸困难或窘迫临床表现;氧合指数(PaO2/FiO2)≤300 mmHg,胸部X线提示双肺斑片状浸润阴影,肺动脉楔压≤18 mmHg,无心源性肺水肿。②未合并其他重大疾病者。排除标准:①对本研究药物过敏或存在禁忌证(如妊娠、哺乳期妇女等)。②合并肺结核、特发性肺纤维化、真菌感染等疾病者。③患有肿瘤、免疫、代谢性疾病或严重肝、肾和心功能不全者。

表1 三组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 对照组:入院后均根据脓毒症诊治指南采用早期液体复苏、维持水电解质和酸碱平衡、抗感染、机械通气及营养支持等常规治疗。乌司他丁组:在对照组常规处理的同时加用注射用乌司他丁(国药准字H19990134)5000 U/kg静脉滴注,3次/d,连续治疗7 d。乌司他丁+依诺肝素组:在乌司他丁组处理的基础上加用依诺肝素钠治疗(国药准字H20140126)4000 U,1次/d,连续治疗7 d。

1.3 观察指标及疗效判定标准

1.3.1 呼吸功能指标:检测患者治疗前和治疗后7 d血氧分压(PaO2)、氧合指数(PaO2/FiO2)、肺血管外肺水指数(ELWI)。

1.3.2 血清炎症因子:取患者治疗前和治疗后7 d静脉血各3 ml,离心,取血清,采用酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒(上海碧云天生物技术有限公司)检测各组患者血清白细胞介素 6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C 反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)水平。

1.3.3 相关评分:分别测得各组患者治疗前和治疗后7 d 的LIPS、APACE Ⅱ评分、全身性感染相关性器官功能衰竭(SOFA)评分和视觉模拟疼痛评分(VAS)。评分越高,则表明病情越重。

1.3.4 疗效评定标准:统计各组患者病情是否改善,有无进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS),行有创机械通气的例数,以及住院28 d内的病死率。病情改善(即体温、呼吸频率、心率、白细胞计数等改善或正常)为有效;病情加重为无效。

1.3.5 不良反应和安全性评估:记录治疗前和治疗后7 d期间患者恶心呕吐、腹痛、头晕、皮疹等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 三组患者治疗前后呼吸功能指标比较 治疗前,三组患者呼吸功能指标PaO2、PaO2/FiO2、ELWI比较无统计学差异 (均P>0.05);治疗后,对照组、乌司他丁组和乌司他丁+依诺肝素组PaO2、PaO2/FiO2均较治疗前升高,且乌司他丁+依诺肝素组显著高于对照组和乌司他丁组,而ELWI均较治疗前显著下降,组间比较差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 三组患者治疗前后呼吸功能指标比较

2.2 三组患者治疗前后血清炎症因子水平比较 治疗前,三组患者炎症因子IL-6、TNF-α、CRP和PCT水平比较无统计学差异 (均P>0.05);治疗后,对照组、乌司他丁组和乌司他丁+依诺肝素组IL-6、TNF-α、CRP和PCT均较治疗前显著降低,且乌司他丁+依诺肝素组显著低于对照组和乌司他丁组,组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 三组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.3 三组患者治疗前后相关评分比较 治疗前,三组患者肺损伤LIPS评分、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分和VAS评分比较无统计学差异 (均P>0.05);治疗后,对照组、乌司他丁组和乌司他丁+依诺肝素组LIPS评分、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分和VAS评分均较治疗前显著降低,且乌司他丁+依诺肝素组显著低于对照组和乌司他丁组,组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 三组患者治疗前后相关评分比较(分)

2.4 三组患者临床疗效比较 乌司他丁+依诺肝素组的总有效率(97.0%)显著优于对照组(82.0%)和乌司他丁组(88.0%),发生ARDS、使用有创机械通气和28 d病死率均显著低于对照组和乌司他丁组,见表5。

表5 三组患者临床疗效比较[例(%)]

2.5 三组患者不良反应发生情况和安全性比较 三组患者均未发生严重的过敏、休克等不良反应。其中,乌司他丁组有2例患者给药2 h后注射部位出现皮疹,给予氯苯那敏对症治疗后好转;乌司他丁+依诺肝素组有1例出现腹泻,使用蒙脱石散治疗后停止腹泻。

3 讨 论

脓毒症是一种复杂的全身性炎症性疾病,可造成多器官功能障碍,发病率和病死率都很高,其中ALI是脓毒症的常见并发症[8]。脓毒症相关ALI具体发病机制尚不清楚,目前认为主要与炎性反应和凝血异常有关,一方面,感染会引起大量炎性因子激活和炎性介质释放,另一方面炎性因子刺激体内的组织因子释放会异常激活凝血补体纤溶系统,血液高凝状态导致的微循环功能障碍会导致发生休克及多器官功能衰竭[9-10]。目前,ALI主要治疗方法包括早期液体复苏、抗生素、活化蛋白C、强化胰岛素等治疗措施,以及针对内毒素、过度炎性反应、凝血级联反应等靶向治疗。常用的药物有广谱抗生素、他汀类、维生素类、免疫球蛋白、乌司他丁和低分子肝素等。然而最有效的方法还是以脓毒症的发病机制为基础进行治疗和预防,但是遗憾的是目前脓毒症的发病机制仍未完全阐明,尚未找到治疗ALI的有效方法。因此,在早期常规治疗的基础上,控制炎性反应和凝血系统的激活与放大是减缓脓毒症相关ALI进展的主要策略[11]。

乌司他丁是一种有效的多价丝氨酸蛋白酶抑制剂,抗炎和抗蛋白酶活性可改善全身性疾病,防止器官损伤,现已被广泛用于治疗胰腺炎、脓毒症和感染性休克[12]。一项临床试验发现乌司他丁通过改善患者的炎性反应及氧化应激失衡治疗百草枯中毒引起的肺纤维化,降低14 d病死率并改善生存时间[13];另一项研究认为乌司他丁可通过AMPK/Nrf2通路激活AMPK磷酸化而增强Nrf2及其下游基因的活性,有效缓解高氧诱导的ALI[14]。NF-κB信号通路在细胞炎性反应和免疫应答过程中扮演重要角色,调控NF-κB信号通路可阻断或抑制机体炎性反应[15]。肺毛细血管通透性增加是脓毒症的常见后果,可导致急性肺损伤。Fang等[16]发现乌司他丁有助于减弱脓毒症期间肺毛细血管内皮细胞的通透性,从而减轻肺水肿。依诺肝素属于低分子肝素的一种,具有极强的抗凝因子Ⅹa功能及弱的抗凝血酶、与血小板结合及影响血小板功能的作用,其可用于深静脉血栓的防治[17]。研究发现低分子肝素能够抑制了NF-κB在肺中的核转位和全身炎症,预防急性肺损伤[18-19]。目前,乌司他丁和依诺肝素临床多为单药应用,两者联合应用于脓毒症治疗的有关研究较少,最近研究[20]发现,乌司他丁能够抑制凝血酶,调节免疫系统,能够降低依诺肝素出现出血、血小板减少症等不良反应的风险。

在本研究中,我们发现包括对照组在内的三组患者呼吸功能指标、血清炎症因子水平、相关评分均较治疗前显著改善,表明维持水电解质和酸碱平衡、抗感染、机械通气及营养支持等常规治疗方法在脓毒症合并急性肺损伤患者的综合治疗方面也起到了重要的作用,很可能也是后续乌司他丁和依诺肝素抗炎、抗凝的基础。本研究还发现,与对照组相比,单用乌司他丁呼吸功能指标PaO2、PaO2/FiO2均较治疗前升高,而ELWI较治疗前显著下降;同时炎症因子IL-6、TNF-α、CRP和PCT,以及肺损伤LIPS评分、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分和VAS评分均较治疗前显著降低,而乌司他丁与依诺肝素两者联用有显著协同效应,乌司他丁+依诺肝素组的总有效率(97.0%)显著优于对照组(82.0%)和乌司他丁组(88.0%),而发生ARDS、使用有创机械通气和28 d病死率均显著低于对照组和乌司他丁组,表明乌司他丁在临床上有显著的治疗效果,而且与依诺肝素联合效果更佳,不仅可以减轻炎性反应,改善患者的肺功能,还能够缓解疼痛感。此外,乌司他丁注射液和依诺肝素钠在临床应用都比较广泛,不良反应小,乌司他丁可能会出现皮肤瘙痒、发红以及血管痛等不良反应;依诺肝素抗凝作用迅速、持久,发生出血的危险系数低。在本研究中两组应用乌司他丁和依诺肝素患者均未发生严重的过敏、休克等不良反应,提示其可行性、安全性值得肯定。

综上所述,乌司他丁联合依诺肝素治疗脓毒症并发急性肺损伤临床疗效显著,可减轻肺部炎性反应和抑制凝血功能异常激活、改善肺功能、减轻疼痛感,从而促进患者的恢复,但其具体的作用机制仍需进一步研究。