以呼吸系统为首发表现的原发性肺弥漫大B细胞淋巴瘤一例

江艳秋, 王丽满, 余 鹏, 余惠珍

1 病例介绍

患者,女,75岁,2020年6月因“咳嗽伴咳痰、气喘12 d”就诊当地医院,无咯血,无发热、畏冷、盗汗,无胸闷、胸痛。血常规:白细胞计数9.67×109/L,中性核分叶68.1%,C反应蛋白21.8 mg/L,血沉30 mm/h,胸部CT提示右肺下叶占位性病灶并周围阻塞性炎症可能。综合诊断为“肺部感染”,先后予阿奇霉素、莫西沙星治疗10 d后症状无改善。于2020年6月30日以“肺部感染、右肺占位性质待查”收治入福建省立金山医院。既往高血压15年,否认结核病史、吸烟史。家族史:父亲因食管癌死亡,母亲因骨癌死亡,1兄因食管癌死亡,1妹因肝癌死亡。入院后查体:生命征平稳,皮肤无苍白、黄染,全身无出血点。全身浅表淋巴结未触及肿大。右下肺叩诊浊音,右下肺呼吸音低、粗,右下肺可闻及湿啰音。心脏、腹部等查体未见特殊。入院后行血常规、生化全套、心电图检查均未见明显异常,心脏彩超提示左室射血分数65%。痰培养未检出致病菌,结核斑点试验、隐球菌荚膜抗原阴性。痰涂片检出中量革兰阴性球菌、革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌及酵母样真菌,未检出抗酸杆菌。血清肿瘤标志物提示CA125、CYFRA21-1升高,CEA、CA199在正常范围。2020年7月3日完善胸部CT提示:右下肺呈大片实性密度影,右肺门下方不规则肿块8.5 cm×7.5 cm×9.1 cm;右肺门区及纵隔内数个增大淋巴结,约1.47 cm×1.23 cm;双侧胸膜增厚,双侧胸腔少量积液。CT结果考虑右中央型肺癌及肺部感染。于2020年7月4日行右侧胸腔置管引流术。胸腔积液常规及生化提示渗出液,培养及涂片未检出结核分枝杆菌、真菌及细菌。胸腔积液肿瘤标志物检测提示CA125升高,为1 978 U/ml(正常0～35 U/ml),CEA、CA199、甲胎蛋白数值均在正常范围。胸腔积液送检3次未检出肿瘤细胞及异型细胞。2020年7月15日PET-CT提示右肺下叶大片密实影伴代谢增高,平面最大约6.4 cm×8.3 cm(SUVmax约15.1);右侧胸膜增厚,代谢增高(SUVmax约11.1),伴右侧胸腔积液;右肺门及纵隔内多发高代谢结节影,平面最大约1.2 cm×1.7 cm(SUVmax约8.0)。综合PET-CT征象考虑恶性疾病可能性较大。入院先后予莫西沙星、头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染,咳嗽、气喘较前改善。为明确诊断,于2020年7月8日行纤维支气管镜检查,镜下可见右中间支气管和中下叶黏膜浸润样改变,行病理活检及免疫组化,结果提示:CD20(弥漫+),CD3(T淋巴细胞少许+),TTF-1(-),CK7(-),Villin(-),MUM-1(-),Bcl-6(+),Bcl-2(+),C-myc(-),CD30(少许+),p53(野生型表达),Cyclin D1(-),CD5(T淋巴细胞部分+),Ki-67(60%)。原位杂交染色EBER(-)。结合病理及免疫组化结果考虑为“弥漫大B细胞淋巴瘤,生发中心细胞来源”。为明确分期及后续治疗,于2020年7月28日转入血液科并行骨髓穿刺+骨髓活检术,结果提示大致正常骨髓象,B淋巴细胞未见克隆性异常。患者无发热、盗汗、消瘦表现,故症状分期为A。其年龄>60岁,一般健康状态评分2分,因累及右肺、纵隔淋巴结、胸膜,淋巴瘤分期为Ⅱ期,乳酸脱氢酶正常,淋巴瘤国际预后评分为3分,提示中危淋巴瘤。于2020年7月31日开始予R-CDOP(利妥昔单抗600 mg Day 0+脂质体多柔比星40 mg Day 1+环磷酰胺1 000 mg Day 1+长春新碱2 mg Day 1+地塞米松7.5 mg Day 1～Day 5)进行化疗。化疗过程顺利,无恶心、呕吐、骨髓抑制等不良反应。出院后规律返院化疗。共行R-CDOP化疗6个周期,末次化疗时间为2021年3月22日。化疗期间定期复查胸部CT及PET-CT。治疗第4个周期后2020年12月22日复查PET-CT结果示:右肺下叶条片状密实影,平面最大3.2 cm×1.5 cm(SUV值2.4～2.6),右肺门、纵隔内与2020年7月15日PET-CT结果对比,病灶明显变小,代谢减低。结合临床表现及PET-CT复查后评估疗效为完全缓解。完成6个周期化疗后复查胸部CT提示:右肺下叶密实影及右肺门、纵隔内多发结节影较2021年6月24日CT结果范围变小。化疗结束后定期复查胸部CT。于2021年4月15日及2021年10月27日因咯血分别再次入院,入院后完善胸部CT提示病灶较前吸收,无明显增大,故排除肿瘤复发引起咯血可能。对比2021年3月3日CT结果后考虑肿瘤缩小牵拉支气管,引起支气管扩张所致咯血可能。2021年11月18日复查胸部CT结果示右下肺叶密实影(1.3 cm×2.4 cm),右肺门、纵隔结节较前缩小(0.6 cm×1.0 cm),患者化疗结束后8个月内未见肿瘤复发征象。患者首次PET-CT检查所见、化疗前后胸部CT检查所见和纤维支气管镜下黏膜组织病理活检所见,见图1～3。

ⓐ右肺下叶大片密实影伴代谢增高(箭头所示);ⓑ右侧胸膜增厚,伴右侧胸腔积液,纵隔内多发高代谢结节影(箭头所示);ⓒ右肺门高代谢结节影(箭头所示)

ⓐ～ⓒ患者化疗前胸部CT结果,可见右下肺大片实性密度影,右肺门下方肿块(8.5 cm×7.5 cm×9.1 cm),双侧胸膜增厚(箭头所示);ⓓ～ⓕ完成6个周期化疗后复查胸部CT结果,可见右肺下叶密实影及结节影较化疗前明显变小(箭头所示);ⓖ～ⓘ化疗结束后8个月复查胸部CT可见右下肺叶密实影(1.3 cm×2.4 cm)较前缩小(箭头所示)

ⓐ右中间支气管活检组织(HE×13);ⓑ右下叶黏膜活检组织

2 讨论

2.1本例患者以咳嗽伴咳痰、气喘为主要表现,入院后完善实验室检查,并排除肺结核和肺隐球菌病。行胸部CT发现右肺门下方肿块,考虑为中央型肺癌。PET-CT示肺下叶大片密实影及代谢增高,右肺门、纵隔内多发高代谢结节影,双侧胸膜代谢增高,考虑为恶性病变。最终经支气管镜下组织活检及免疫组化、骨髓穿刺及活检确诊为原发性肺弥漫大B淋巴细胞瘤,并排除胸腔外侵犯及转移。确诊后规律予R-CDOP方案6个疗程化疗。化疗后病情好转,定期复查胸部CT及PET-CT,于第4次化疗后复查PET-CT提示病灶较前缩小且代谢减低,评估疗效为完全缓解。末次化疗后对比首次确诊时胸部CT可发现病灶明显缩小。化疗结束后8个月内定期复查胸部CT,未见肿瘤复发征象。

2.2原发性肺淋巴瘤(primary pulmonary lymphoma,PPL)的发生率低[1],在所有原发性肺部恶性肿瘤中低于0.5%,在非霍奇金淋巴瘤中低于1%。其最常见的组织学类型为黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤[1],占PPL的70%～80%,其次为肺弥漫大B细胞淋巴瘤,占10%[2-3]。其他罕见的类型包括淋巴瘤样肉芽肿,原发性肺霍奇金淋巴瘤等。PPL较少见,被定义为在诊断时或随后3个月无肺外疾病证据的肺实质或支气管内克隆性淋巴增殖性疾病。虽然传统上PPL的定义排除了肺其他部位淋巴瘤的存在,但也有学者在分期时允许肺实质以外的疾病存在[4]。PPL主要发生在50～70岁人群,中位年龄为60岁[1]。PPL无症状或以非特异性的呼吸系统症状为主要表现[1,5],如咳嗽、胸痛、呼吸困难、咯血等。部分患者可无任何临床表现,仅在CT检查时发现异常。曾有报道PPL可表现为难治性肺炎[6]。本例患者为75岁老年女性,以咳嗽伴咳痰、气喘为首发临床表现就诊,其临床表现在呼吸系统症状和体征中不具有特异性。

2.3PPL的影像学表现较多,以单发或多灶性结节/肿块及实变最常见。尤其在肺弥漫大B细胞淋巴瘤中,单发或多发的结节或肿块可见于50%的病例中[4]。更为少见的肺淋巴瘤在胸部CT扫描下表现为毛玻璃影或胸腔积液[3,5]。这些表现需要与肺炎、肺部肿瘤、肺真菌病等疾病相鉴别[1,3]。本例患者诊断为原发性肺弥漫大B细胞淋巴瘤,其胸部CT结果表现为右下肺密实影及右下肺门肿块,需要与原发性肺癌、肺结节、肺结核等临床常见疾病相鉴别。PET-CT在诊断及分期中也起到重要作用[7]。PPL病灶摄取脱氧葡萄糖,病变部位表现为高代谢。对于首诊且怀疑PPL的患者,需要完善PET-CT进行初步评估。PPL的影像学缺少特异性,但仍存在一些提示[1]:(1)空气支气管造影下肺肿块边缘有模糊阴影;(2)肺肿块阴影长时间稳定存在;(3)没有临床和实验室表现的类肺炎改变。本例患者完善PET-CT后可见病灶摄取脱氧葡萄糖增加且高代谢灶均局限于胸腔内,未发现胸腔外的侵犯及转移,为后续疾病分期及治疗方案的选择提供依据。PPL的确诊主要依靠组织病理学活检[1,5]。本例患者首先予胸部CT发现右下肺实变及右下肺门肿块,该影像不具有特异性。患者呼吸系统症状明显且为老年女性,无吸烟史,首先考虑为右肺中央型肺癌。但最终通过支气管镜下病理组织活检及免疫组化确诊为原发性肺弥漫大B细胞淋巴瘤。

2.4PPL也需与继发性肺淋巴瘤相鉴别,即全身性淋巴瘤累及肺组织、胸膜、纵隔等。一些系统性B细胞淋巴瘤结外患病率高[8],如EB病毒阳性的弥漫大B淋巴瘤、移植后淋巴组织增生性疾病和其他医源性免疫缺陷相关淋巴瘤,这些疾病可能会侵犯胸腔内组织而影响PPL的诊断。PPL首发表现及影像学不具有特异性,因此早期诊断有一定难度,易造成误诊。目前PPL诊断标准[9]如下:(1)支持PPL的病理学结果;(2)局限于胸腔的病灶;(3)在诊断3个月内无胸腔外淋巴瘤受累的证据。本例患者肺组织活检及免疫组化提示弥漫大B细胞淋巴瘤,具有支持PPL的病理学结果;通过影像学可见病灶累及右肺、纵隔淋巴结、胸膜,PET-CT显示病灶局限于胸腔内并在确诊5个月后复查PET-CT提示无胸腔外受累证据,因此符合上述PPL诊断标准。但在本病例中,影像检查为右下肺门肿块,仍需要与原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的发生相鉴别。其鉴别主要根据临床表现、病理结果及免疫学组化结果。原发性纵隔大B细胞淋巴瘤被认为起源于胸腺髓质B细胞,多见于年轻女性,中位年龄为35岁。主要表现为前纵隔的巨大肿瘤,进展迅速,容易引起局部压迫症状,如早期呼吸困难、咳嗽、上腔静脉综合征等。早期临床表现的发现使70%～80%患者在初次确诊时处于Ⅰ、Ⅱ期[10]。在原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的免疫组化结果中,本病也表达B细胞相关抗原,如CD19、CD20、CD22、CD79a等,绝大多数病例也可见CD30染色。但约70%病例中可见MAL蛋白阳性,而弥漫大B细胞淋巴瘤中MAL蛋白表达<10%[10]。其次CD23也可用于鉴别两种病。原发性纵隔大B细胞淋巴瘤中CD23为阳性,而在弥漫大B细胞淋巴瘤中为CD23阴性[10]。

2.5PPL的治疗方法应根据组织学、分期、表现等生物学特征进行选择[11],主要以化疗为主。原发性肺弥漫大B细胞淋巴瘤推荐R-CHOP治疗方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)[2,12-13]。有研究表明,在侵袭性非霍奇金淋巴瘤中长时间使用利妥昔单抗可提高疗效,并对老年患者来说,在6个周期的CHOP联合延长利妥昔单抗的暴露时间后可获得更高的生存率[14]。因此,推荐的利妥昔单抗应用不少于6次[15]。影响PPL的预后和生存的最佳指标尚不清楚,但有研究表明淋巴瘤B组症状(发热、盗汗、消瘦)及乳酸脱氢酶水平升高预示5年生存率较低[14]。本例患者无发热、盗汗、消瘦,故症状分期为A。其年龄>60岁,体力状态评分2分,因累及右肺、纵隔淋巴结、胸膜,淋巴瘤分期为Ⅱ期,乳酸脱氢酶水平正常,淋巴瘤国际预后评分为3分,提示中危淋巴瘤。确诊后给予6个周期的R-CDOP方案规律化疗,化疗过程无明显不适,期间定期复查胸部CT及PET-CT。在完成第4个周期化疗方案后复查PET-CT提示病灶代谢减低,范围较前缩小,疗效评估为完全缓解。说明R-CDOP方案对本例患者有效。

综上所述,PPL发病率低,临床表现及影像学不具有特异性,容易误诊。因此,临床医师对首发临床表现为非特异性呼吸系统症状,且影像学为肺部肿物时,应该考虑PPL并进行鉴别诊断。