基于数据挖掘的中医药治疗卒中后癫痫用药规律研究※

宋文硕,牛 岳,关运祥,钱仁义

(1.河南中医药大学,河南 郑州 450046;2.河南中医药大学第一附属医院脑病医院,河南 郑州 450000)

卒中后癫痫(post-strokeepisepsy,PSE)为脑卒中常见并发症,是指患者既往无癫痫病史,在卒中后一定时间内出现癫痫发作,排除脑部其他病变及代谢疾病,且脑电图痫性放电区与卒中部位有一致性[1]。PSE 可加重脑组织缺血缺氧,加剧神经损伤,且对患者心理产生负面作用,严重影响预后[2]。临床常用丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠等西药抑制PSE 发作,但以上药物会对患者肝肾功能及认知产生不良影响[3]。相关研究表明,中医药治疗PSE 效果显著,安全可靠,复发率低[4]。本研究通过检索中医药治疗PSE 的相关临床文献,并运用数据挖掘的方法探究其用药规律,以期为临床治疗PSE提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索中国知网、万方、维普数据库收录的中医药治疗PSE的临床文献,以卒中(或中风、脑梗死、脑出血、脑血管病)+癫痫(或痫病)+中医(或中药、中医药、中西医)为主题词,检索时限均为建库至2022年3月。

1.2 纳入标准 符合《各类脑血管疾病诊断要点》中的诊断标准,经影像学检查证实为脑卒中[5];符合2014年国际抗癫痫联盟制定的PSE诊断标准[6];所选文献均为中医药治疗PSE的临床研究,方药不限剂型,包括汤药、中成药、颗粒剂;文献明确提及中医药治疗有效,治疗后患者病情明显好转,临床治疗总有效率≥75%且高于对照组。

1.3 排除标准 重复发表者选最新1篇;中药处方不完整者。

1.4 数据收集录入 两名研究员独立检索、筛选文献并交叉核对,如遇分歧则由第3名研究员审查决定。提取纳入研究的作者、年份、方药等基本信息,并录入Excel2019软件中,再根据中药性、味、归经建立相应数据库。

1.5 数据规范处理 中药的名称、性、味、归经按照《中华人民共和国药典》[7]及《中药学》[8]进行规范,如云苓→茯苓,炒二丑→牵牛子,全虫→全蝎,微温→温,大寒→寒。

1.6 统计学处理 采用Excel2019 软件对中药处方、药性、药味、归经进行频数统计;采用SPSS22.0软件对高频药物进行聚类分析;采用SPSSModeler18.0软件进行关联分析。

2 结果

2.1 使用频次及功效分类分析 最终纳入研究139项,涉及处方139首、中药138 味,药物累计使用频次1524 次,其中高频药物(使用频率＞15%)有29味,累计1087次,使用频率排名前5位的中药为石菖蒲、半夏、陈皮、僵蚕、全蝎。见表1。29味高频药物涉及9类中药功效,以平肝息风药、活血化瘀药、开窍药为主。见表2。

表1 中医药治疗卒中后癫痫的高频药物统计表(频率＞15%)

表2 中医药治疗卒中后癫痫的高频药物功效分类统计表

2.2 药物药性、药味、归经分析 138味中药的药性累计频次1520次,以温、平、寒为主。见表3。药味累计频次2355次,以辛、苦、甘为主。见表4。归经累计频次3850次,以肝、心、脾、肺、胃经为主。见表5。

表3 中医药治疗卒中后癫痫的中药药性统计表

表4 中医药治疗卒中后癫痫的中药药味统计表

表5 中医药治疗卒中后癫痫的中药归经统计表

2.3 高频药物关联分析 本研究采用SPSS Modeler 18.0软件,基于Apriori算法进行关联分析,设置支持度＞30%、置信度＞80%,以此分析得到药物的关联规则。见图1、表6。

图1 中医药治疗卒中后癫痫的高频药物复杂网络图

表6 中医药治疗卒中后癫痫的高频药物关联分析规则表

2.4 高频药物聚类分析 本研究对29味高频药物进行聚类分析,获得5个聚类组合。见图2、表7。

图2 中医药治疗卒中后癫痫的高频药物聚类树状图

表7 中医药治疗卒中后癫痫的高频药物聚类分析规则表

3 讨论

中医认为,根据PSE 的症状及发作特点,可将其归属“痫病”范畴,但仍需参考中风病的病因病机及诊治。《三因极一病证方论》云:“癫痫病……郁而生涎,闭塞诸经,厥而乃成。”《四圣心源》亦言:“风木者,五脏之贼,百病之长。”古今医家认为本病之因多在风、痰、火、瘀、虚,尤以肝风为著,病位常累及肝、心、脾,治疗多以清肝泻火息风、豁痰化瘀理气、开窍醒神定痫为主,兼以滋肝补肾。

本研究结果显示,中医药治疗PSE 的高频药物中,使用频率排名前3位的功效分类分别是平肝息风药、活血化瘀药、开窍药,符合本病的证治规律。结合高频药物的性、味、归经可知,石菖蒲、麝香、半夏等辛温药可推动气行,通利血脉,祛除旧瘀,消散顽痰,开窍醒神平肝定痫[9];胆南星、郁金、栀子等苦寒药可降上逆之气,清心肝之火,燥脾肺之痰;天麻、白术等甘味药可缓药性、药力及肢体筋脉之急[10]。本研究结果显示,中医药治疗PSE 的高频药物中,使用频率排名前5位的中药为石菖蒲、半夏、陈皮、僵蚕、全蝎。石菖蒲可开脑窍、安心神、化湿浊;半夏可燥痰化湿、消痞散结;陈皮可健脾理气、清肺祛痰;僵蚕可息风止痉、化痰散结,对癫痫夹痰者效佳;全蝎善搜风、息风止痉,为治痉挛抽搐之要药。药理学研究发现,石菖蒲有镇静、抗抑郁、抗炎、抗菌、抗惊厥等作用,可通过抑制大脑c-fos蛋白表达,上调氨基丁酸受体,抑制癫痫发作,亦可抗氧化清除自由基,保护脑细胞,还可改善血脑屏障通透性,增强药物疗效[11-14];半夏有镇静、抗菌抗炎、镇咳化痰、抗癫痫等作用,可通过降低大脑皮层电位振幅,抑制海马区谷氨酸兴奋活化,延长癫痫发作潜伏期[15-17];陈皮具有脑保护作用[18];僵蚕有抗炎、抗病毒、抗惊厥、镇静、保护神经等作用[19];全蝎可促进抗氧化酶表达、抑制过氧化物的生成,提高神经营养因子及神经肽表达,增强抗氧、抗炎功能,发挥抗癫痫作用[20-21]。

关联分析结果显示,支持度排名前3位的药对分别是石菖蒲-半夏、陈皮-半夏-石菖蒲、半夏-陈皮,体现了祛痰通络的治疗方法。古今医家多以“无痰不作痫”立论,认为中风发生后,痰瘀互结阻塞脑窍及经络,清窍闭塞发为痫[22]。石菖蒲-半夏为治疗PSE 的核心药对。现代药理学研究发现,该药对可镇静安神、醒脑开窍,双向调节中枢神经系统[23]。陈皮-半夏相须为用,增强温燥化痰、理气和中之效。网络药理学研究发现,陈皮-半夏可通过抗炎反应、保护细胞、调节神经等多机制、多通路发挥作用,从而有效改善PSE 患者认知功能,减少疾病复发[24]。陈皮-半夏-石菖蒲三药联用,开窍豁痰效力强,醒其神,治其标。

聚类分析结果显示,可将29味高频药物聚为5类(A1、A2、A3、A4、A5)。A1包括蜈蚣、琥珀、黄连、白芍、远志、甘草、僵蚕、胆南星、半夏、陈皮、茯苓、石菖蒲、白术,为定痫方加减,其中黄连助胆南星苦寒之性,增强清热燥湿祛痰、息风解痉之效;白术健脾补气利水,标本并治;蜈蚣为血肉有情之品,药性走窜,活血力强、通经调脉。全方共奏息风豁痰、疏经通络、化浊祛瘀、开窍宁神之效,主治肝风痰热型痫证。相关研究显示,定痫丸可清除自由基、调节神经递质、保护神经元、改善大脑环境,抑制大脑皮层异常放电,减少癫痫发作时间及次数[25]。A2 包括红花、赤芍、桃仁、当归、地龙,为通窍活血汤加减,其中地龙引药入络,增强活血药向上、向外走窜之力;当归活血补血不留瘀。全方活血养血不伤血,醒脑开窍不伤神。A3包括丹参、钩藤,丹参凉血祛瘀、清心安神,钩藤清肝平肝、息风止痉。两药合用,化脑瘀,清脑风,开脑窍。A4包括冰片、麝香、栀子、郁金,其中麝香为醒神回苏要药,《本草纲目》称其可“通诸窍,开经络”,与冰片相须为用,可增强开窍醒神之效,加用栀子、郁金可清热解毒、活血祛瘀。A5包括全蝎、天麻、茯神、川芎、牡蛎,全蝎、天麻可息风止痉通络,牡蛎、茯神可宁心安神,川芎可上行头目,入脑活血行气,助开窍。

综上所述,现代医家治疗PSE 以标本兼治为法,立足于肝、心、脾经,主要治法为平肝息风、豁痰化浊、开窍宁神、祛瘀通络兼以补虚等。本文通过收集已发表的中医药治疗PSE相关文献,分析总结其中的用药规律,对临床治疗卒中后癫痫有一定意义。本研究不足之处在于未对该病早发型和迟发型的治疗用药进行分组鉴别,今后还需开展大样本、高质量、明确分型的临床研究,以期为临床治疗PSE提供参考依据。