泌尿系结石患者代谢评估及应用的研究进展

覃玉妹，林发全

（1.广西医科大学第一附属医院检验科，广西 南宁 530021；2.柳州市人民医院检验科，广西 柳州 545006）

泌尿系结石是泌尿外科常见病之一，近年来其在全球范围内的发病率明显增高[1-2]。我国是世界上泌尿结石高发国家，泌尿系结石的发病率为1%～5%，南方地区明显高于北方地区，达到10%[3]。有研究表明，泌尿系结石复发率极高，其5 年复发率约50%，10 年复发率高达80%～90%[4]。泌尿系结石是在多基因及环境、饮食、种族、机体代谢异常等多种因素共同作用下形成的疾病[5-6]。代谢评估能为泌尿系结石患者的临床诊断及治疗提供依据，对预防结石复发具有指导作用，结石患者应行代谢评估[4]。根据患者的代谢评估，针对性的进行饮食调控和药物治疗，可以明显降低代谢活跃的泌尿系结石患者结石复发的风险[7]。本文结合泌尿系结石诊治指南，对结石患者代谢评估的研究进展进行阐述。

1 代谢评估的内容

泌尿系结石患者代谢评估的内容包括结石成分分析、24 h 尿液成分分析、血清化学检查等。2016 年加拿大泌尿外科协会（Canadian Urological Association，CUA）指南建议首次出现肾结石的患者，无任何可辨别的推进结石复发的危险因素，可仅进行基本的代谢评估，包括结石成分分析、尿常规及尿培养、血清电解质、血清钙及血清肌酐检测，以排除潜在的全身性疾病，如甲状旁腺功能亢进和肾功能不全。对于存在明确已知推进结石复发的危险因素患者群体，应行24 h 尿液成分分析，进行全面的代谢评估[8]。

1.1 结石成分分析 结石成分分析对于确定结石形成的危险因素和组织病理基础具有重要意义。不同的结石成分具有不同的危险因素和预防措施，对于结石的预防和治疗，结石成分分析必不可少[9]。目前首选结石成分的分析方法包括红外光谱(Infrared absorption Spectrum，IR) 分析法和X 射线衍射（X-ray Diffraction，XRD）方法[4]。Bischer[10]在1955 年利用红外光谱分析法检测泌尿系结石成分，红外光谱的产生源自分子振动运动，当样品受到频率连续变化的红外光照射时，分子吸收其中一些频率的辐射，形成特定波长的曲线，即红外光谱。而X 射线衍射分析法通过具有埃波长的X 射线进入原子平面，形成晶体的表面，并通过晶体表面进行射线衍射[11]。Primiano[12]等对1041 例尿路结石样本进行检测，发现用IR 分析法结合形态学分析可以检测到2.2%的结石具有罕见的硅酸盐尿结石、N-乙酰磺胺甲恶唑药物结石等异常成分；而传统的湿化学分析方法无法检测到这些异常成分，容易误诊。Kustov 等[13]采用XRD 分析法对64 例草酸钙结石样品进行测定和分析，发现约44%的钙结石只含有一水草酸钙组分，另外56%的结石是由两种（一水草酸钙+二水草酸钙）或三种（一水草酸钙+二水草酸钙+羟基磷灰石）成分组成，XRD 分析法可准确的检测结石的组分。临床上的结石成分非常复杂，通过对大样本结石成分进行研究，发现草酸钙结石最为常见，约占56%，草酸钙-磷酸钙混合结石约占20%，尿酸结石约占泌尿系结石15%，磷酸氢钙结石约占5%，而磷酸铵镁和尿酸铵、胱氨酸等含量极少，约占4%[14]。叶友新等[15]研究表明，结石成分并不是一成不变的，在复发性尿路结石患者中，约30%的患者结石成分发生改变，其中草酸钙和感染性结石间的相互转换最为常见。结石成分分析具有泌尿系统生化活检的特点，可以提示特定的代谢疾病[16]，如痛风患者中尿酸结石比例异常增高[17]。因此，行结石成分分析，对明确结石发病的危险因素及其预防提供科学依据。

1.2 24 h 尿液成分分析 24 h 尿液成分分析是评估人机体代谢状况的重要方法。当机体代谢出现异常时，尿液成分可改变，进而导致高钙尿症、高尿酸尿症、高草酸尿症、低枸橼酸尿等[6]。美国泌尿外科协会(American Association of Urology，AUA)在泌尿系结石诊治指南中提出，利用24 h 尿液成分分析评估泌尿系结石患者机体代谢状况时，检测项目应包括尿液量、尿比重、酸碱度、钙、草酸、尿酸、柠檬酸盐等，并建议复发性结石患者和高危结石患者应进行24 h 尿液成分的检测[18]。目前，对于泌尿系结石患者，其24 h 尿液分析所需收集的次数尚有争论。一般情况下，24 h 尿液成分没有血液中的电解质稳定，易随着生活方式及环境改变而发生不同程度上的变化。为了排除可变因素的影响，更确切的评估泌尿系结石患者尿液中的代谢异常，多数学者倡导连续收集2 次24 h 尿液进行代谢评估[19-20]。Hinck 等[21]研究发现，12 h 夜间尿液和24 h 尿液检测的结果间具有相关性，对尿结石患者代谢异常的诊断基本一致。但缩短收集时间可能会带来新的变异性，不适用于目前临床上EAU 指南中24 h 尿液成分的正常参考值范围，需要更进一步的研究。

1.2.1 尿量、尿渗透压、尿比重 尿量过低被认为是泌尿系结石形成的重要危险因素[22]。正常情况下，尿量主要取决于人的饮水量。Mitra 等[23]研究表明，摄入大量液体可以阻止结晶成核、降低尿液成石物质的过饱和度。AUA 指南建议泌尿系结石患者24 h 尿量超过2.5 L，有利于降低结石复发率[18]。尿液渗透压指的是溶质分子通过半透膜的一种吸水力量，其可反映肾脏的浓缩稀释功能。24 h 尿渗透压可以作为结石复发的预测因子，维持尿渗透压（Urine osmolality，Uosm）＜564mosm/kg h2o 能降低结石复发的风险[24-25]。而尿比重（Urine Specific Gravity，SG）和尿液渗透压呈正相关[26]，尿SG 应保持在1.01 以下[4]。

1.2.2 尿液酸碱度 尿液pH 值影响尿路结石的形成，pH 值与尿酸结石、磷酸钙结石、鸟粪石等形成有关[27]。正常情况下，尿液中的pH 值在5.7～6.3 范围内波动。当尿液pH＜5.5 时，容易形成尿酸结石；当尿液pH＞6.5 时，容易形成磷酸钙结石[28]。由于动物蛋白质中存在的硫自由基被氧化成硫酸盐时会产生质子，摄入富含动物蛋白的酸性食物将会导致尿液pH 降低，在高钙尿症和高尿酸尿症患者中常伴有较低的尿pH 值[29]；而长期素食、服用碱性治疗剂、肾小管上皮细胞损坏、泌尿系感染等会导致尿pH 升高[28]。因此，当泌尿系结石患者的尿液pH 值出现异常时，应及时诊断其异常的原因，制定针对性的干预治疗，可以有效的预防结石的形成。

1.2.3 尿钙、尿草酸、尿枸橼酸、尿尿酸 泌尿系结石患者可合并尿液代谢异常，包括高钙尿症、高草酸尿症、低枸橼酸尿症、高尿酸尿症等。研究证实，高钙尿症是肾结石形成的危险因素，在肾结石患者中，约80%的患者存在高尿钙[30]。24 h 尿钙水平男性＞300 mg/d、女性＞250 mg/d 时则为高尿钙[31]。尿钙水平升高，会导致结石的发生率显著增高，应控制尿钙的水平＜125 mg/d，以减少泌尿系结石的发生[32]。

草酸钙结石是最常见的泌尿系结石类型，常伴有高草酸尿症[14]。高草酸尿症是指24 h 尿草酸水平＞40 mg/d[32]。Prochaska[33]等研究表明，尿草酸水平的升高，可增加结石的发生风险，建议24 h 尿草酸水平控制在<25 mg/d，有利于降低草酸钙结石的发生率。关于高草酸尿症导致尿路结石形成的机制，有研究认为是尿液中草酸浓度的增加，达到一定的过饱和度状态会与尿钙结合形成晶体，促进结石生长和聚集；另一方面肾小管上皮细胞氧化损伤时，损坏的细胞与结石晶体在尿草酸作用下成核、生长[34-35]。

枸橼酸是人体内重要的代谢产物，24 h 尿枸橼酸正常水平约320 mg/d，为了有效的纠正低枸橼酸尿症，含钙结石患者的24 h 尿枸橼酸水平应控制在600 mg/d 左右[32]。枸橼酸盐能有效地抑制钙结石的形成，又名柠檬酸盐，它可以在尿中解离成枸盐酸根，枸盐酸根与草酸钙发生螯合作用，形成可溶性极高的物质随着尿液排出[36]。低枸橼酸尿症的结石患者，用枸橼酸盐进行治疗时，建议选用枸橼酸钾[18]。枸盐酸钾通过产生碱负荷，使尿液pH值升高，钾离子促进尿液中钙离子排出，很大程度上抑制了草酸钙结晶及磷酸钙结晶的形成[37]。

尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，正常情况下，尿酸主要由肾脏排泄，健康成年人24 h 尿尿酸水平：男性<800 mg/d，女性<750 mg/d[38]。高尿酸尿症、持续性的尿液低pH 值、低尿量等是明确的造成尿酸性肾结石的危险因素[39]。对存在高尿酸尿症的结石患者，采用别嘌呤醇治疗，可减少尿尿酸排泄[40]。

1.3 血液化学检查 血液化学检查主要包括甲状旁腺激素(Parathyroid Hormone，PTH)、血钙、血磷、血尿酸、血肌酐、血钠、血钾、血氯、血碳酸氢根等。原发性甲状腺功能亢进症 （Primary Hyperparathyroidism ,PHPT）是一种常见的内分泌疾病，易引起PTH 分泌过多，使血钙升高，血磷降低，PTH、血钙、血磷检测有助于排除PHPT 引起的肾结石[41]。血尿酸、血清肌酐主要作为肾功能检查的指标，增高常表示有肾功能减退[42-43]。维生素D 补充剂或高25-羟基维生素D 的血清水平是否会增加尿钙排泄和促进肾结石形成尚有争议。有研究发现，部分患者在服用维生素D 补充剂，尤其是胆钙化醇时，增加了患肾结石的风险[44]。此外，Wang 等[45]在对451 名结石患者和482 名健康人血清化学检测发现，肾结石患者血清25-羟基维生素水平较高。肾小管性酸中毒（Renal tubular acidosis,RTA）是由于远端肾小管泌氢障碍，或近端肾小管对碳酸氢根重吸收障碍而引起的高氯性代谢性酸中毒，使血液中碳酸氢根下降，伴有低钠及低钙血症，低钾血症（RTAⅠ、Ⅱ、Ⅲ型）或高钾血症（RTAⅣ型）。RTA 是磷酸钙结石形成的常见原因，检测血清中的钠、钾、氯、碳酸氢根有助于排除RTA 引起的肾结石[4]。

2 代谢评估指导饮食调控

充足的液体摄入量及合理的饮食结构对治疗和预防结石复发具有重要的意义。Letavernier 等[46]在对泌尿系结石患者的24 h 液体摄入量进行检测，发现约26%的结石患者每日摄入液体量少于1 L。Borghi 等[47]在五年前瞻性研究中发现，增加液体摄入量使尿量达到2 L/d 的患者，其结石复发率为12%；对尿量无具体建议和要求的患者，其复发率为27%。液体量摄入过少会导致尿量的减少，从而导致盐过饱和度增加而促进结石形成。结石形成的危险因素不仅与液体量有关，大量摄入草酸盐、动物蛋白、钠已被证明是形成结石的潜在因素[48]。梁金等[49]研究发现，在进行手术之后，试验组结石患者根据代谢评估结果制定饮食计划表，其半年后复发率为13.9%；对照组除了多饮水不做任何特殊饮食控制措施，其复发率为21.9%。因此，泌尿系结石患者术后，应根据代谢评估结果制定相应的饮食计划，控制含钙食物的摄入量，以降低结石复发率，值得在临床上推广。

3 代谢评估指导药物干预

对泌尿系结石的预防和治疗，除了保持足够的饮水量及合理的饮食结构，还包括针对机体内不同类型的代谢紊乱而采用的药物治疗方法。含钙结石患者的尿液代谢异常现象，包括低枸橼酸尿症、高草酸尿症、高钙尿症，可根据病情选用噻嗪类利尿剂、枸橼酸盐治疗；尿酸结石患者常伴有高尿酸尿症，常用的药物是枸橼酸钾、别嘌呤醇；出现胱氨酸尿症的结石患者通常用D-青霉胺硫醇类药物治疗；原发性高草酸尿症患者可同时使用正磷酸铵及枸橼酸钾治疗[4]。

4 结语

泌尿系结石是一类常见的系统性疾病，机体代谢异常与泌尿系结石形成密切相关，代谢评估可以为临床上泌尿系结石的诊断、治疗提供依据，对预防结石复发具有指导作用。行全面的代谢评估时，24 h 尿液收集比较困难，有文献报道12 h 夜间尿液分析与24 h 尿液分析结果具有相关性，缩短尿液收集时间，制定相对应的参考值，或许可以为临床工作提供更多的便利。