前言——遗传学研究为老年心身疾病提供诊治新思路

袁勇贵 张羽博

心身疾病是指心理因素引发的躯体疾病以及躯体疾病引发的心理障碍[1]。心身疾病涉及的疾病种类涵盖各个系统器官,主要包括高血压、糖尿病、冠心病、功能性消化不良等。老年人群身体免疫力普遍低下,各器官系统功能逐渐退化,内环境和身体机能自我调节能力减弱,易受到快节奏社会生活变化的影响,因而更加容易罹患心身疾病。因此,进一步探明老年心身疾病的发病机制,制定有效合理的治疗措施成为当下许多研究者聚焦的方向。目前,强有力的证据证明,遗传因素参与了心身疾病的发生发展[2],遗传学研究可能成为未来疾病机制研究的重要突破点。

1 候选基因研究

抑郁的发病机制存在诸多假说,其中包括:单胺假说、神经可塑性假说、神经内分泌假说等。基于这些假说通路的诸多候选基因被发现与疾病的发生有密切联系,其中学者们最为关注的有载脂蛋白E(ApoE)、5-羟色胺转运体基因(SLC6A4)和5-羟色胺转运蛋白基因启动子区(5-HTTLPR)[3]、脑源性神经营养因子(BDNF)[4]等。Meyer等[5]通过一项随机、对照、多中心临床研究探究了心血管疾病病人抑郁症状的遗传因素,发现血管紧张素转换酶(ACE)D/D、5-HTTLPR I/I单倍型的存在可能是心血管疾病并发抑郁症状的易感因素。更早些时候,郭向晴[6]的研究也提示5-HTR2C基因的GT单体型可能与中国汉族人群精神分裂症伴2型糖尿病的发病显著相关。这些基因多态性研究为阐述心身疾病的病理生理机制提供了新的方向。

2 全基因组关联分析(GWAS)

近年来,技术的进步使得GWAS脱离了以往研究经验的束缚,可以同时完成全人类基因组范围内数百万个单核苷酸多态性(SNP)位点的筛查,进而从中发现与疾病相关的基因位点。通过对一系列大样本GWAS研究进行汇总分析,多个与老年人常见心身障碍显著相关的潜力基因位点被人们发现[7]。近期研究发现,肠易激综合征 (IBS)的6个遗传易感位点中有4个与抑郁和焦虑情绪相关[8],这为人们理解几种疾病背后脑-肠轴的功能变化提供了帮助。

3 表观遗传学研究

随着遗传学领域研究的深入,研究者们逐步发现部分心理精神疾病存在遗传学证据,但遗传方式显著偏离孟德尔遗传规律[2]。为了更好地解释这样的发现,表观遗传学理论逐步走入研究者们的视野。表观遗传学是指在基因的DNA序列没有发生变化的情况下,基因的表达及功能发生了可遗传的变化,从而导致其表型发生变化的科学,主要包括:X 染色体失活、DNA甲基化、组蛋白修饰、微小RNA 调控等不同机制[9]。

糖尿病和抑郁症的发生高度相关,其中,糖皮质激素受体(GR)对抑郁症的发生起着重要作用,其能提高组蛋白乙酰化作用,允许脱甲基 DNA靠近GR的启动子。动物研究已经观察到抑郁症的慢性轻度应激模型中存在葡萄糖代谢下降的趋势[10],而外界压力和应激导致的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活跃也可能通过影响大脑中GR的活性和数量,进而引起海马体积的变化,从而成为抑郁症和糖尿病共病的潜在病理机制[11]。另外,冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)的发病机制也通过ACE基因的参与及去甲肾上腺素转运体(NET)的调节与抑郁症的病理机制产生联系。

综上所述,遗传学研究目前已经在心身医学领域获得丰硕成果,老年心身疾病的遗传学研究也在逐步开展,尽管现有研究仍普遍存在样本量较小、所得结果不能得到验证等不足,但仍然为当代心身医学,尤其是老年心身疾病的诊疗与防治提供重要依据。