强化免疫抑制治疗联合阿伐曲泊帕成功救治并发脑出血的肝炎相关再生障碍性贫血1例

肖滢 常龙 陈苗

再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)是以全血细胞减少、骨髓造血功能衰竭为特征的一种血液系统疾病[1]。老年AA约占全部AA病人的1/3[2],具有发病率高、感染及出血风险大、治疗耐受性差、生存期短等特点。肝炎相关再生障碍性贫血(hepatitis associated aplastic anemia,HAAA)是一种特殊类型的AA,较为罕见[3],起病较急,病情更为凶险,多见于急性肝炎后的2～3个月。本文报道1例罕见的合并脑出血的老年极重型HAAA,我科采用抗淋巴细胞免疫球蛋白(antilymphocyte globulin,ALG)联合环孢素及阿伐曲泊帕成功救治。

1 病例资料

病人,女性,61岁,主诉“发现皮肤黏膜出血1月余”于2021年12月就诊。病人于2021年11月无明显诱因出现多发皮肤出血点、瘀斑,鼻衄,少许牙龈出血,无发热。2021年12月8日就诊外院查血常规:WBC为1.33×109/L,Hb为122 g/L,网织红细胞百分比(RET%)为0.38%,PLT为3×109/L。肝功能:白蛋白为42.5g/L,ALT为2526 U/L,AST为1855 U/L,总胆红素为87.4μmol/L,直接胆红素为68.6μmol/L,乳酸脱氢酶为471 U/L,γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)为302 U/L。乙肝五项:HBcAb(+)、HBeAb(+)、HBsAb(+)。HBV-DNA、HCV-RNA、HEV-IgM/IgG、HGV-IgG均为(-)。抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、自身免疫性肝炎相关抗体(-),骨髓涂片及骨髓活检提示增生低下。12月9日病人出现言语不利、意识模糊,无肢体活动障碍,头颅CT提示左侧颞顶叶交界区脑出血伴周围水肿。予粒细胞集落刺激因子、输血小板、护肝、脱水降颅压等对症支持治疗,全血细胞持续减少。12月27日开始发热,体温最高39 ℃,腹部彩超提示胆囊炎,转入我院治疗。既往史:1型糖尿病21年,长期皮下胰岛素泵治疗,近期血糖控制不佳;原发性甲状腺功能减退症,长期口服优甲乐75μg/d治疗。

2021年12月27日复查血常规:WBC为0.25×109/L,中性粒细胞计数(NEUT)为0.01×109/L,Hb为63 g/L,平均红细胞体积(MCV)为91.4 fl,RET%为0.27%,网织红细胞计数(RET)为7.5×109/L,PLT为42×109/L(输注单采血小板后)。肝功能:白蛋白为28 g/L,ALT为124 U/L,AST为82 U/L,γ-GT为159 U/L,总胆红素为37μmol/L,直接胆红素为21μmol/L,血糖为20μmol/L。流式阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)克隆检测粒细胞CD55、CD59、FLEAR表达均为100%。骨髓细胞形态学:增生极度低下,粒红比为1.33,淋巴细胞比例占91%,粒系仅见中性分叶核粒细胞,占4.0%,红系少见,红细胞大小不等,可见非造血细胞及非造血细胞团,全片未见巨核细胞。骨髓活检:骨髓组织中造血组织显著减少,脂肪组织增多,巨核细胞偶见。骨髓免疫分型未见异常表型细胞,骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)/骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm,MPN)/急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia,AML)相关基因二代测序未见异常突变,染色体核型46,XX[5]。头颅CT:左侧颞顶叶交界区不规则高密度影,最大截面约13 mm×9 mm,周围水肿带,左侧侧裂池及左侧侧脑室后角受压变窄。双眼视力下降,眼科检查提示视网膜出血。胸腹CT:双侧胸腔积液,右肺中下叶膨胀不全,胆囊壁水肿增厚,盆腔积液,胸腹盆壁皮下水肿。诊断:肝炎相关性再生障碍性贫血(极重型),脑出血,视网膜出血,胆囊炎,双侧胸腔积液,1型糖尿病。

治疗:病人以肝功能显著异常起病,严重全血细胞减少,并发脑出血、视网膜出血、感染,合并控制不佳的糖尿病,病情危重,予美罗培南抗感染、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)升白细胞、输注单采血小板维持PLT>20×109/L,复查头颅CT,脑出血面积未继续扩大,体温恢复正常。根据血糖水平上调胰岛素剂量控制血糖。于2022年1月4日予ALG 1500 mg[25mg/(kg·d)],1次/d,共5 d;口服环孢素A 75 mg,2次/d;阿伐曲泊帕60 mg,1次/d。予甲泼尼龙静脉滴注预防血清病反应,口服泊沙康唑预防真菌感染。因憋气、低氧血症(自然状态下指氧饱和度为87%),胸部CT提示右侧胸水增多,右肺中下叶膨胀不全,较前加重,于2022年1月14日行右侧胸腔穿刺置管引流,促进肺复张,症状缓解。强化免疫抑制治疗期间无新发感染,监测肝功能稳定,ALT测定值小于2倍正常值上限,总胆红素最高为45μmol/L,治疗11 d后持续正常水平。复查头颅CT提示脑出血及周围水肿已吸收,神经系统症状消失。治疗20 d时,NEUT>0.5×109/L,治疗65 d后脱离输血,治疗76 d后脱离输血小板。2022年4月22日血常规:WBC为4.09×109/L,NEUT为2.91×109/L,淋巴细胞计数(LYM)为0.75×109/L,Hb为113 g/L,PLT为28×109/L,RET为112×109/L,3个月疗效评估为部分缓解(partial response,PR)[4]。

2 讨论

AA是一种免疫介导的骨髓衰竭性疾病,年龄是影响病人生存的独立因素[3]。瑞典一项研究中,60岁以上AA病人5年总生存率仅约38.1%,显著低于40岁以下病人(5年总生存率为90.5%)[5]。一项纳入欧洲和亚洲955例AA病人采用强化免疫抑制治疗的研究显示,60岁以上病人10年总生存率显著低于20岁以下病人(38%比80%)[6]。老年AA病人常因多病共存、脏器功能衰退无法耐受异基因造血干细胞移植治疗,主要采取免疫抑制治疗。ALG联合环孢素的强化免疫抑制治疗疗效明显优于环孢素单药治疗(一线治疗有效率:70%比39%)[3],但老年病人治疗反应率低于年轻病人,且ALG增加感染、出血、心脏事件的风险,使合并症多、感染风险高的老年病人难以积极采取标准强化免疫抑制治疗,从而影响疗效。

本例病人起病时肝功能显著异常,诊断为HAAA,筛查病毒性肝炎,可以排除乙肝病毒感染继发的AA。HAAA临床罕见,仅占AA病人的1%～5%[7],往往因为病情危重,预后较差。因本例病人肝功能异常,对强化免疫抑制治疗中的多种药物耐受性差,而目前临床用于AA治疗的小分子促血小板生成素(TPO)受体激动剂艾曲泊帕、海曲泊帕均有潜在肝损伤的风险。阿伐曲泊帕为新型TPO受体激动剂,相较于其他类似药物的优势之一是对肝脏无明显影响,已批准用于择期行诊断性操作或手术的慢性肝病相关血小板减少症,因此,本例HAAA病人肝功能保持正常,治疗安全有效。

脑出血是AA病人最严重的并发症,少见但可能致命。该例病人年龄>60岁,分型为极重型,LYM、RET均显著下降,合并症多(脑出血、1型糖尿病、胆囊炎、胸腔积液及肺不张),均为影响强化免疫抑制治疗疗效的不利因素。但经全面对症支持治疗、慎重评估后快速启动ALG联合环孢素A的强化免疫抑制治疗,并予阿伐曲泊帕促进骨髓造血,成功恢复了造血。提示即使危重、预后差的AA病人经强有力的综合诊治,创造条件采取强化免疫抑制治疗并联合新药仍能获益。